从“久病入络”论治特发性肺纤维化合并肺癌
2021.10.08 从“久病入络”论治特发性肺纤维化合并肺癌
景菲1，张伟2*
（1.山东中医药大学，济南250014；2.山东中医药大学附属医院，济南250011）
摘要：原发性支气管肺癌（LC）是特发性肺纤维化（IPF）的主要合并症之一，研究证实,特发性肺纤维化患者合并肺癌的发生率要高于普通人群，诊治困难，治法局限。以“久病入络”为理论基础，分析特发性肺纤维化合并肺癌（IPF-LC）与“久病入络”之间的病症特点，认为肺气虚，肺络瘀阻，日久虚痰瘀毒互结是IPF-LC的主要发病机制，治疗上应以益气荣络，祛痰化瘀，解毒通络为原则，可为临床治疗提供新思路。
关键词：久病入络；特发性肺纤维化；肺癌
特发性肺纤维化（IPF）是特发性间质性肺炎（IIP）中较为常见的类型。其病因不明，起病隐匿，临床主要表现为干咳、渐进性呼吸困难或活动后气喘。IPF病理表现为弥漫性的肺泡炎症及其结构紊乱，高分辨率CT表现为以双侧和肺底部为主、胸膜下分布的网状影或蜂窝影。IPF的发病率目前国内的统计为12.2%～16.5%[1]。原发性支气管肺癌（LC）为起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，2006－2011年我国肺癌5年患病率男性为84.6（1/10万），女性为45.6（1/10万），分别居恶性肿瘤第2位和第4位[2]。2011年IPF循证诊疗指南提出特发性肺纤维化易合并肺癌、肺栓塞等疾病[3]。近年来，国内外研究[4]均已证实特发性肺间质纤维化患者合并肺癌（IPF-LC）的发生率要高于普通人群。然而，目前IPF-LC处于诊治困难，治疗方法有限，预后不佳的窘境，有医家采用“通络法”治疗IPF-LC取得了一定的临床效果，因此，本文试从“久病入络”角度探讨IPF-LC的发病机制及治疗方法，以期为临床治疗提供新思路。
1 “络病学说”及肺络
络脉是经脉的细小分支，气血运行缓慢，有医家将络脉分为气络和血络。络病首见于《黄帝内经》，若邪气客于络脉，则络中津液、气血运行受阻，导致痰浊瘀血痹阻形成络病。叶天士在《临证指南医案》提出：“凡人脏腑之外，必有脉络拘拌，络中乃聚血之地。”因此五脏六腑均有络脉，张志聪认为：“盖络乃经脉之支别，如肺之经脉……即其间所见之络脉，乃肺之络。”肺络亦气络、血络之分，气络行于卫外以温分肉、肥腠理、司开合、御外邪，行于体内以滋润脏腑，促进气体交换；肺血络运载血液，诸脉之血流经于肺之血络，以助心气充盛，运行血液。陈云等[5]认为，气管、各级支气管及其所属的神经、内分泌、免疫系统大体相当于肺气络，肺脏血管及淋巴管则大体相当于肺血络，因此肺络可以维持肺脏结构和功能。熊露等[6]认为，肺络是调节气机、气化的重要场所，可以包括肺血液、淋巴循环、气体交换系统及间质免疫系统。
2 “久病入络”之病因病机
络脉细小，气血稍弱，易受邪侵袭，若为正虚之人则更易感邪，加之脏腑气血亏虚，运行无力，故缠绵难愈，久则入络，导致虚瘀毒互结而发病，因此，络病本质为虚。《素问·痹论》云：“病久入深，营卫之行涩。经络时疏，故不通。”刘敏等[7]认为“滞塞不通”是络病发病的基本特点。毛秉豫[8]认为“久病入络为瘀”与红细胞变形异常有密切关系。雷燕[9]认为，络病病程可达数年，属沉病痼疾，经久不愈，加之络脉细小，容易阻滞，因此可出现血阻、痰结等络瘀表现，且络病病位较深，病情顽固，不容易痊愈。由此可见，久病入络，气血亏虚，脏腑虚损，络脉气血无力，导致瘀毒内停，临床上出现出血、满闷、疼痛、面黑、脉涩、舌紫暗等表现。痰凝、血瘀等病理变化，又可以进一步导致络脉空虚、邪气留滞，两者相互胶结，日久蕴毒化热加重病情。正如叶天士所言：“邪与气血两凝，结聚络脉。”因此，血瘀痰毒积于络脉是络病的基本病理变化，脏腑虚损为络病本质。
3 IPF-LC的现代研究
目前，对于IPF-LC的具体发病机制并未完全明确[10]。有学者[11-12]认为，IPF的弥漫性肺泡炎症及纤维化可造成上皮细胞的损伤，损伤的肺泡上皮反复增生，可导致不典型增生及鳞状细胞化生，从而对致癌因素更敏感，此外，肺部淋巴管可以被肺间质纤维化瘢痕阻塞，造成局部潜在的致癌物质增多，最后进展为具有侵袭性的肿瘤细胞。研究[13-14]认为，IL-1、IL-6、TGF-β等细胞因子可以增加MET及HGF的表达，从而引起受损上皮区域的增生修复，最终导致成纤维细胞活化造成细胞外基质异常沉积，从而引起肿瘤的发生。KANAJIN等[15]研究发现，IPF-LC中鳞癌的发生率（35%）要明显高于非IPF-LC的患者（13%）。IPF的胸部影像学主要表现为以双下肺基底部、外周带分布为主的网状影和毛玻璃影，病变较重的区域，可出现牵拉性支气管及细支气管扩张或蜂窝样的改变。有研究[16-17]显示，IPF-LC患者的肺癌影像学特点主要表现为团块样、结节状、分叶状及毛刺样，有时也可见到空洞，而这些表现常发生在肺纤维化程度较严重的肺周边附近胸膜的区域。鄂林宁等[18]认为，肺间质纤维化合并肺癌的CT表现呈多样且不典型性。张楠等[16]研究发现，大部分IPF-LC患者已处于肿瘤中晚期。然而目前IPF仍缺乏有效的治疗手段，临床大多采用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，但患者预后不佳，而在IPF的基础上合并肺癌无疑是雪上加霜，治疗手段极为受限。同时因IPF患者肺功能受损，加之长期应用激素及免疫抑制剂，患者自身免疫力下降，使得LC的治疗方案难以应用。
4 从“久病入络”探讨IPF-LC的发病机制
4.1 肺气亏损，络虚不荣
在中医学中，根据IPF的临床表现，将其归属于“肺痹”“肺痿”“喘证”等范畴。《辨证录》曰：“肺痹之成于气虚，尽人而不知也……肺气受伤，而风寒湿之邪遂填塞肺窍而成痹矣。”因此，在IPF基础上发展而来的IPF-LC的发生与肺气虚密切相关。肺主气司呼吸，通过宣发与肃降作用实现与自然界清气的交换，并结合人体水谷精气形成一身之气，故气乃肺之充，气病则肺病，肺病则气亦病。IPF-LC临床中表现咳嗽、气喘、乏力等症状均为肺气虚表现。IPF-LC病程日久，势必累及脾肾二脏，因此，IPF-LC在发展过程中可出现肺肾气虚、肺脾气虚等各种不同证候类型的虚证，这些虚症皆以肺气虚、络虚为基础，中医认为，人体气血阴阳均由脏腑精气化生，肺络隶属于肺脏，因此肺脏虚则肺络虚，肺气虚则肺络气虚。脾为肺之母，肺依靠脾气散精得以供养，脾化生的水谷精微物质又依赖肺的宣发肃降功能以输布周身。脾气亏虚，无力健运津液，凝聚成痰，上贮于肺，阻滞肺之气机，引起血瘀痰结之证，也会进一步加重肺气虚。《医门法律·肺痿肺痈门》云：“肺痿者，……总由肾中津液小输于肺，肺失所养，转枯成燥，然后成之。”IPF-LC病程日久，导致肾气衰惫，肾不纳气，动则气喘尤甚。而肺脾肾三脏受损，导致肺络气血不足、络脉空虚进而加重患者病情。
4.2 痰瘀毒结，痹阻肺络
《灵枢·百病始生》篇云：“虚邪之中人也，始于皮肤，皮肤缓则膝理开，开则邪从毛发入，入则抵深，……留而不去，则传舍于络脉。”络脉细窄易滞，气血运行缓慢，一旦络脉受外邪侵袭则会阻滞络中气血津液的运行输布，导致痰浊瘀血痹阻络脉发病。津液出入于络脉内外，依赖络脉阳气以正常运行输布周身，若客肺络，津液运化出入异常，则易导致痰湿内蕴，而痰湿阻滞肺络气血运行，气不行血，进而导致肺络血瘀加重，痰浊瘀血相互胶着，阻碍肺气宣发肃降、影响肺之生理功能而加重病情。IPF-LC患者的咳嗽咳痰、胸闷胸痛等临床表现均可认为是痰浊瘀血阻滞肺络所致。现代医学研究认为，肺组织细胞因子网络失衡、信号传导通路失调相当于中医理论中的肺之气络损伤，肺血管内皮损伤相当于肺血络损伤，而IPF-LC疾病发展过程中所发生的血小板激活、凝血亢进，细胞外基质沉积，免疫炎性反应，活性氧自由基增多等，可分别对应于中医理论中的瘀、痰、毒等病理因素。肺络亏虚，痰瘀伏于络脉，若遇诱因，便可急性发病，表现为肺热痰瘀之象，亦可邪气渐积，郁而化热，热变成毒，形成痰瘀毒瘀互结之局面。无论是急性发病还是缓慢进展，肺络损伤不断加重，痰瘀程度不断加深，终致肺络被毒瘀浸渍，失去正常络脉的结构和功能。肿瘤的生长、侵袭与转移高度依赖新生血管的形成，而新生的微血管仅排列单层内皮细胞，平滑肌及基底膜薄弱或缺如，这种改变有利于肿瘤细胞营养供给及侵袭与转移，客观上具备了“络毒”的致病特征[19-20]。
5 IPF-LC的治疗原则
5.1 培土生金，益气荣络
IPF-LC根本的发病原因为肺气虚，肺气虚则应补气，气旺则血行，推动血液灌输肺络及周身组织。脾胃为后天之本，亦为肺之“母”，脾胃健运则肺络得以补充滋养、气血得以充盛，有利于病情得以控制。高勇等[21]研究发现用益气扶正药物人参皂普Rg3可抑制诱导的新生血管形成从而抑制Lewis肺癌的生长。2006中国《肺癌NCCN指南》将人参皂普Rg3作为靶向抗肿瘤新生血管药，表明益气扶正药物可能会通过改善机体免疫功能以抑制肿瘤新生血管形成，达到抑瘤生长、抗瘤转移的目的[22]。刘嘉湘[23]研究证实，益气养阴解毒方治疗非小细胞肺癌，可以稳定瘤体大小，提高患者免疫功能和生存质量。
5.2 祛痰化瘀，解毒通络
《医学真经》云：“通络之法各有不同，调气以和血，调血以和气，通也；下者使之上行，中结者使之旁达，亦通也，虚者助之使通”。肺为血脏，则易痰凝瘀滞，加之IPF-LC患者病势多缠绵，久病入络，痰浊瘀血毒结于肺络之中，导致咳喘、气促严重、动则尤甚，或身体瘦削、无力等重症。叶天士有言“久则邪正混处其间，草木不能见效，当以虫奴疏逐”。近几年，虫类药物在治疗IPF-LC方面得到了越来越多医家的重视。虫类药善于活血祛瘀，散结消徵通络，作用力量大，起效迅速。《本草汇言》谓水蛭“逐恶血、瘀血之要药也”。《医学衷中参西录》有言：“蜈蚣，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之。”张伟教授通过慎用虫类药物，发挥其善于走窜攻逐、达经通络的特点，通过中药膏方的形式，攻补兼施，在IPF-LC的治疗中收到良好成效。
6 结论
IPF-LC是临床中的难治病，治疗方法有限，患者预后极差，而络病学说的研究与发展为IPF-LC的诊疗提供了新的辨证思路，并取得了一定的临床疗效，叶天士在《临证指南医案》中多次指出“经几年宿病，病必在络”，本文从“久病入络”角度分析，认为IPF-LC的发病机制为肺气亏虚，肺络不荣，日久痰虚瘀毒互结，可将益气荣络，活血化瘀，解毒通络作为其治则，希望可以为临床治疗IPF-LC提供新的思路。参考文献：
[1] 赵静,刘瑞娟.特发性肺间质纤维化的相关研究进展[J].
山东医药,2014,54(7):88-90.
[2] ZHENGRongshou,ZENGHongmei,ZHANGSiwei,etal.NationalestimatesofcancerprevalenceinChina,2011[J].CancerLetters,2016,370(1):33-38.
[3] RAGHUG,COLLARDHR,EGANJJ,etal.AnofficialATS/
ERS/JRS/ALATstatement:idiopathicpulmonaryfibrosis:evidence-basedguidelinesfordiagnosisandmanagement[J].AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,2011,183(6):788-824.
[4] 张德平.特发性肺纤维化合并肺癌[J].中华结核和呼吸杂
志,2012,35(9):647-649.
[5] 陈云,张伟.肺络实质探析[J].山东中医药大学学报,2011,35(4):313-314.
[6] 熊露,田少霞.肺癌络病的现代生物学机制研究[J].中国
中医基础医学杂志,2010,16(9):827-828.
[7] 刘敏,王庆国.络病理论研究现状及展望[J].中华中医药学刊,2010,25(6):1200-1202.
[8] 毛秉豫.红细胞变形性与久病入络为瘀关系探要[J].中医药学刊,2002,20(5):688.
[9] 雷燕.络病理论探微[J].北京中医药大学学报,1998,2(12):18-23.
[10] 孙洋,郭彦君,周丽娜,等.特发性肺纤维化合并肺癌的
研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2017,22(3):658-661.
[11] 陈黎,蔡敏.特发性肺间质纤维化合并肺癌的研究进展[J].
临床肺科杂志,2012,17(1):128-129.
[12] DANIELCE,JETTJR.Doseinterstitiallungdiseasepredisposetolungcancer[J].CurrOpinMed,2005,11(5):431-437.
[13] BOCCACCIOC,COMOGLIOPM.MET,adriverofinvasive
growthandcancerclonalevolutionundertherapeuticpressure[J].CurrOpinCellBiol,2014,31:98-105.
[14] FARAHANIE,PATRAHK,JANGAMREDDYJR,etal.
Celladhesionmoleculesandtheirrelationto(cancer)cellstemness[J].Carcinogenesis,2014,35(4):747-759.
[15] KANAJIN,TADOKOROA,KITAN,etal.lmpactof
idiopathicpulmonarvfibrosisonadvancednon-samllcelllungcancersurvival[J].CancerResClinOncol,2016,142(8):1855-1865.
[16] 张楠,雷伟,曾辉,等.特发性肺纤维化合并肺癌37例临床分析[J].实用癌症杂志,2016,31(9):1473-1475,1479.
[17] ZHANGM,YOSHIZAWAA,KAWAKAMIS,etal.The
histologicalcharacteristicsandclinicaloutcomesoflungcancerinpatientswithcombinedpulmonaryfibrosisandemphysema[J].CancerMedicine,2016,5(10):2721-2730.
[18] 鄂林宁,王荣华,吴山,等.间质纤维化背景下肺癌的CT
征象及动态演变特征[J].中国临床医学影像杂志,2017,28(6):412-415.
[19] 熊露,郑红刚.肺癌之络病观[J].中国中医基础医学杂志,
2007,13(2):86-90.
[20] 熊露,林洪生,朴炳奎,等.调节DC抗原递呈功能——中西医结合抗肿瘤治疗思路研究[J].中国中西医结合杂志,2003,23(8):621-623.
[21] 高勇,王杰军,许青,等.人参皂试Rg3抑制肿瘤新生血管形成的研究[J].第二军医大学学报,2001,22(1):40-42.
[22] 郑宏刚,熊露.肺瘤平膏及其拆方对Lewis肺癌移植瘤的抑瘤作用及对S-100蛋白和VEGF表达的影响[J].中国中医基础医学杂志,2007,13(5):24-25.
[23] 刘嘉湘.益气养阴解毒方对肺癌患者血清血管内皮生长因子及免疫功能的影响[J].中医杂志,2006,43(1):190-192.
