从“久病入络”探讨COPD合并肺纤维化发病机理
2021.10.08 从“久病入络”探讨COPD合并肺纤维化发病机理
景菲1，张伟2
（1.山东中医药大学，山东济南250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南250011）
摘要：慢性阻塞性肺疾病（Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是以不完全可逆的气流受限为特征的呼吸系统常见疾病。肺纤维化是以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征的一类疾病，可由COPD发展而来。COPD合并肺纤维化患者的肺功能或HRCT可同时表现肺气肿和肺间质纤维化。叶天士在《临证指南医案》中多次指出：“经几年宿病，病必在络”。该文以“久病入络”为理论基础，通过分析COPD合并肺纤维化与“久病入络”之间的病证特点，阐明了COPD合并肺纤维化发病具有病位渐深、病情顽固、病期冗长、反复发作的特点，并认为气血亏虚、痰瘀阻络是COPD合并肺纤维化的主要发病机制，治疗上应以“补益气血、化瘀通络”为治疗原则。从“久病入络”角度分析COPD合并肺纤维化，可以较好的阐述其发生演变过程，希望可以为临床治疗提供新思路。
关键词：慢性阻塞性肺疾病合并肺纤维化；久病入络；病机；治则
慢性阻塞性肺疾病（Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，2017版GOLD指南指出其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限，通常由有害颗粒或气体暴露引起的气道和（或）肺泡异常而导致[1]。肺间质纤维化前期可以表现为弥漫性肺泡炎症和肺泡结构紊乱，起病较为隐袭，呈进行性加重，最终导致心肺功能衰竭而死亡，可由COPD发展而来[2]，是世界医学新增疾病谱中的疑难绝症之一[3]。激素和免疫抑制剂治疗COPD合并肺纤维化是目前临床上的主要方法，但其效果并不显著，且长期应用不良反应较大。中医学依据COPD合并肺纤维化的临床表现，认为本病与“肺胀”“肺痹”“肺痿”密切相关。近年来，众多医家采用“通络法”治疗COPD合并肺纤维化取得了一定的临床效果，但对其具体病机演变规律未有统一认识。因此，本文试从“久病入络”角度探讨COPD合并肺纤维化的病机演变，以期为临床治疗带来新思路。
1COPD合并肺纤维化
COPD与肺间质纤维化的临床特点及病理表现完全不同，COPD的特征是进行性发展的不完全可逆的气流受限，肺间质纤维化的病理特征是弥漫性肺泡慢性炎症和间质纤维化。前人认为这是两种独立的疾病，但近年来，很多学者发现某些患者肺功能或胸部HRCT可同时表现肺气肿和肺间质纤维化[4-6]。季容等[7]、张建廷等[8]总结COPD合并肺纤维化的主要临床特点为：可由前期COPD的呼气性呼吸困难转变为混合性呼吸困难并进行性加重；肺部听诊velcro罗音或四肢伴有杵状指（趾）；胸部CT或HRCT除肺气肿表现外还伴有肺间质纤维化表现，如网状格、蜂窝影等；肺功能表现为混合性通气功能障碍或非典型阻塞性通气功能障碍，出现与病情不相符的低氧血症及明显弥散功能下降。Andoh等[9-10]研究发现，COPD合并肺纤维化的病理组织学特点是由于肺部炎细胞浸润、上皮组织损伤，引起纤维母细胞增生，形成Ⅲ型胶原纤维，Ⅲ型胶原纤维与V型胶原纤维合成网织纤维，造成持续性的气道狭窄和阻塞。COPD慢性炎症可能是导致血管周围炎细胞浸润与血管外膜I型胶原纤维增生的原因。
虽然病理及影像学研究可以证明肺间质纤维化是COPD病程向肺组织深处进一步发展的结果。但目前对于COPD合并肺纤维化的发病机制并未有
明确解释，大多人认为肺泡炎、肺泡壁纤维化等病变可能是由于反复的肺组织感染，致使多种炎症细胞浸润于肺泡或肉芽组织等，引起纤维细胞增生、官腔狭窄、细支气管解剖结构改变造成。此过程也可理解为肺部组织通过炎症和免疫细胞系统的间接作用而引起的修复反应。
2 络病学说
2.1络脉及络脉学说概要
络脉定义分广义、狭义。广义上是指经脉的别络、络脉、孙络等，如《医学真传》云：“夫经脉之外，更有络脉，络脉之外，更有孙络”。络脉为广泛分部于全身脏腑肌肉间的网络系统，具有沟通表里、脏腑的作用，是运行气血精微的通道[11]。但络脉具有气血双向流动特点，且分支众多、形状细小，因此容易瘀滞。
“久病入络”的学术思想不仅有悠久的历史，更是极具学术价值。春秋战国时期的《黄帝内经》可见其萌芽，后于汉·张仲景的《伤寒杂病论》成熟发展，至清·叶天士《临证指南医案》达到发展高潮，书中多次指出：“百日久恙，血络必伤”“经几年宿病，病必在络”“久发，频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病病必瘀闭”。因此，“久病入络”的学术思想可用于慢性疾病或疑难杂病的防治工作中。
2.2久病入络病机
《临证指南医案·积聚》中有言：“初为气结在经，久则血伤入络……乃由经脉继及络脉……百日久恙，血络必伤。”周开等[12]认为“久病入络”是因为疾病迁延不愈，病程日久入里伤及络脉，致使络脉“内灌脏腑，外濡膝理”功能失调。雷燕[13]总结络病的临床特征为：病程日久，迁延不愈；多为瘀阻表现；病位较深，病情多缠绵难愈，反复发作；络病多虚实夹杂，复杂多变。
3 COPD合并肺纤维化符合“久病入络”的病证特点
“久病入络”多指病程日久，反复发作，缠绵难愈的慢性疾病，这些慢性疾病往往由表及里，由气及血呈进行性加重趋势，如《临证指南医案》所云：“初为气结在经，久病入络，以经主气，络主血……”。反复发作的肺部感染以及进行性加重的喘息是COPD合并肺间质纤维化的主要临床表现。肺间质纤维化常在患有COPD多年后发生，已有研究证实[14]若慢性阻塞性肺疾病病情越重、病情越长，越容易发生肺间质纤维化。魏嵩昀[15]研究了20例COPD合并肺间质纤维化患者病程，结果为10~40个月。此外，目前并未有治疗COPD合并肺间质纤维化的有效药物，临床上主要依靠激素、抗生素以及免疫抑制剂等药物治疗，然而并不能达到阻止病情进行性加重的目的，反而因为糖皮质激素的长期使用，导致患者免疫功能紊乱，更容易引起感染，诱发疾病加重。广谱抗生素的反复大剂量使用，也会导致真菌及其他非常见细菌及耐药菌的繁殖，最终导致严重感染诱发病情加重。患者中晚期往往会出现严重憋喘及全身机能紊乱的情况，最终心肺功能衰竭而死亡。
4.从“久病入络”探讨COPD合并肺纤维化的发病机制
COPD合并肺间质纤维化是慢性阻塞性肺疾病病程中的一种病理改变，COPD反复发作、迁延难愈，导致络虚不荣，肺痿不用，从而形成肺间质纤维化。有研究表明[16]，肺间质纤维化的基本病机特点是痰瘀互结、肺络痹阻、络虚不荣、虚实夹杂。因此，久病肺虚是主要原因，痰瘀互阻为病机关键，本虚标实为主要病机特点。气血亏虚、痰瘀阻络是COPD合并肺间质纤维化的主要发病机制。
4.1气血亏虚，肺络气机不利
肺为“华盖”，邪必先伤；肺为“娇脏”，在体合皮，其华在毛；肺主一身之气属卫。一方面外感六淫邪气易犯肺络，另一方面肺脏娇嫩，喜润恶燥，不耐寒热，痰热之邪最易伤肺。肺失宣肃，致肺络气机不畅，肺络郁滞又加重肺脏气机失常。此外，肺络为津血交换场所，肺络郁滞影响津液的正常输布，酿化成痰，进一步壅塞肺络，致使肺络气郁，津血互结，血行不畅，进而导致血虚。李建生等[17]认为慢性阻塞性肺疾病的发病起因于肺虚，肺虚日久影响脾肾，导致三脏俱虚，而气虚为其根本，日久影响及血，导致血虚。COPD由肺络气机不利引起，病程日久，病理产物凝聚体内，积渐成损，损伤正气，正气受损加重痰血胶痼体内，导致纤维化的形成，而此时的肺纤维化以肺部炎症细胞浸润，全肺弥漫性纤维增生为主要表现。
4.2 肺络瘀阻，日久虚瘀互结
中医学讲“气行则血行，气滞则血瘀”。血液运行依赖于气的推动与疏泄调畅。气虚则无力推动血液运行，气机郁滞不通则血行不畅而形成血瘀，甚则壅结为瘀血。COPD合并肺纤维化多于COPD晚期出现，此时病程日久，人体正气虚损严重，肺虚不荣，导致气血运行缓慢，气滞血瘀阻塞肺络。一方面肺络气虚，行血无力，导致肺络血虚，气血虚弱进一步导致血瘀脉络。另一方面，肺络阴血亏虚，濡润无力，导致血流涩滞不畅，久瘀入络，虚瘀既生，反之又会影响气机运行[18]，加重气血津液耗损，如此恶性循环，久之导致肺络虚瘀互结。此阶段，患者胸部CT或HRCT可见纤维细胞大量增生，肺泡出现囊性纤维化表现，严重者形成蜂窝肺[19]，患者病情逐步加重，最终导致心肺功能衰竭。
5.治法——补益气血、化瘀通络
肺络空虚及瘀阻是COPD合并肺间质纤维化的主要病理特征，虚、瘀为其病机特点。因此，补益气血、化瘀通络应是治疗本病的主要治法。“通补为宜，守补则谬”，治疗上应当通补并用，寓通于补，通络的同时不致虚损，补益时不致留邪。龚婕宁[20]认为气阴两虚、肺络瘀阻是肺间质纤维化的基本病机，据临床观察，应用“养肺活血通络法”治疗肺间质纤维化可以明显缓解症状，改善肺功能，提高患者生活质量。但是，COPD合并肺间质纤维化往往病程已久，由气入血，患者整体情况欠佳，因此应忌辛香刚燥之品，宜“通血络润补，勿投燥热劫液”[21]。患者疾病后期脉络瘀阻，可以出现胸痛等症状，此时建议选用虫类药物治疗，如蜈蚣、蝉蜕、地龙、全蝎等。张伟教授从“久病入络”入手，自拟“达络肺仙饮”治疗间质性肺病或肺纤维化，基本药物组成为：麻黄6g，桔梗12g，浙贝母12g，杏仁9g，川芎9g，白果9g，黄芩12g，蜈蚣1g，甘草6g，蜈蚣用量多为1~2g，使蜈蚣破瘀方面的功能减弱，取其搜邪剔络，导引其他药力直达病所。◆
参考文献
[1]Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2017 report[EB/OL].2016-11-16[2016-12-09].
[2]杨伟国，居军，马惠.慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化患者血液中基质金属蛋白酶9的变化[J].检验医学，2009，19(3)：254.
[3]SongJW，HongSB，LimCM，etal.Acuteexacerbationofidiopathicpulmonaryfibrosis：incidence，riskfactorsandoutcome[J].EurRespirJ，2011，37(2)：356-363.
[4]全国肺心病病理协作组.662例慢性肺源性心脏病尸检病例分析[J].中华病理学杂志，1990，19(1)：22-256.
[5]单兆运，陈志安，马文富，等.慢性阻塞性肺疾病的光镜、电镜及免疫病理学研究[J].中华结核和呼吸杂志，1990，13(5)：311-313.
[6]杜敏捷，王辰，曹大德，等.慢性阻塞性肺疾病合并IPF的病理学研究[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(1)：30-32.
[7]季蓉，何权瀛.肺气肿合并肺间质纤维化的临床研究[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(11)：666-668.
[8]张建廷，许玲华.慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的临床特点[J].医药论坛杂志，2007，28(22)：47-48.
[9]AndohY，ShimuraS.AikawaT，etal.Perivascularfibrosisofmuscularpulmonaryarteriesinclnronicobstructivepulmonarydrsease[J].Chest，1992(102)：1645-1650.
[10]Klausvondermark，GoodmanS.Connectivetissueanditsherita-bledrs-orders[M].2nd.NewYork：Wiley-Liss，1993：224-225.
[11]吴以岭，魏聪，贾振华，等.从络病学说探讨糖尿病肾病的病机[J].中国中医基础医学杂志，2007，13(9)：659-660.
[12]周开，张磊“.久病及肾”“久病入络”理论浅析[J].河南中医，2012，32(9)：1116-1117.
[13]雷燕.络病理论探微[J].北京中医药大学学报，1998，2(12)：18-23.
[14]冯瑞娥，刘鸿瑞.肺间质纤维化[J].中华病理学杂志，2006，35(7)：434-435.
[15]魏嵩昀.慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化临床分析[J].现代中西医结合杂志，2012，21(26)：2896-2897.
[16]崔红生，邱冬梅，武维屏，等.肺间质纤维化从络病辨治探析[J].中医杂志，2003，43(12)：946-947.
[17]李建生，余学庆，王明航.中医治疗慢性阻塞性肺疾病研究的策略与实践[J].中华中医药杂志（原中国医药学报），2012，27(6)：1607-1614.
[18]周蓓，郑洪新.络病学说与王清任的治瘀名方[J].中华中医药学刊，2007，25(2)：325-326.
[19]徐志瑛.肺络为病-论肺间质纤维化[J].浙江中西医结合杂志，2009，19(6)：331-332.
[20]龚婕宁.论肺纤维化与养肺活血方[J].中国中医基础医学杂志，2005，11(10)：759-761.
[21]吴银根，张天嵩.络病理论指导肺纤维化中医治疗探讨[C]//第七次全国中西医结合呼吸病学术交流大会论文汇编（二）.上海：中国中西医结合学会，2004：337-340.
