肝纤维化中医研究
2015.06.12 肝纤维化中医研究
肝纤维化（Hepatic fibrosis）是指肝脏内弥漫性的细胞外基质（特别是胶原）过度沉积。肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节）者，则称为肝硬化。从肝纤维化的发生机制可以看出，肝脏细胞在肝纤维化形成过程中占据关键地位，从肝细胞、枯否细胞到肝纤维化形成的关键细胞——肝星状细胞，彼此之间紧密相连，环环相扣，相互影响。虽然肝纤维化形成机制复杂，影响因素多样，但作用机制不外以肝脏细胞为主线，通过影响细胞的增殖、分泌以及凋亡而发挥促进或抑制肝纤维化的作用。
有效阻抑肝纤维化的发生和发展对于改善肝病预后具有重要的意义，抗肝纤维化治疗已成为多种慢性肝病最重要的治疗环节。近10年来，中医药抗肝纤维化研究显示出明显优势，目前国内抗肝纤维化的论文中医药论文占到80%以上，已占据绝对的主导地位。
一、 中医药抗肝纤维化治法学研究
抗肝纤维化研究已成为肝病研究的热点课题，其中尤以中医药抗肝纤维化治疗所显示的多靶点作用更为引人注目。肝纤维化为一病理组织学概念，在中医理论中尚属空白，根据患者的临床表现，可见于胁痛、癥瘕、积聚、鼓胀等多种病证，多数医家认为其病因病机为湿、热、毒、瘀、痰、郁、虚作用于肝经，使络脉瘀阻，病变常涉及肝脾肾三脏。近年来，中医抗肝纤维化的研究除中药复方及单味药研究较为集中外，治法研究也十分活跃，现就国内近年来中医药抗肝纤维化治法研究概况作一综述。
1、 活血化瘀法
杨宏志等认为肝纤维化中医病机为气滞血瘀在络，其成因与湿热毒邪、血热、脾胃亏虚、肾虚有关，多种病因与血瘀交错在一起，形成多个复合证，血瘀贯穿始终，治疗也以疏肝化瘀通络贯穿始终。宋家武等研究血府逐瘀汤分解方的抗肝纤维化作用，结果显示桃红四物汤、柴枳四物汤对大鼠肝表现结节形成率、腹水形成率及生化检测指标ALT、AST活性均明显优于病理对照组及秋水仙碱组（p＜0.01），组织学两组胶原沉积总量及I、Ⅲ型胶原量均明显低于病理对照组，以桃红四物汤组最好，明显优于其他两组（p＜0.01）。陆雄等观察旋覆花汤治疗大鼠肝纤维化和肝窦毛细血管化的作用，结果显示治疗组大鼠肝组织中胶原形成量明显下降，电镜观察对照组大鼠肝窦内皮细胞间窗孔数明显减少，内皮下有连续性基底膜出现，其肝窦毛细血管化程度重于治疗组，两组间比较均有显著性差异。左俊岭观察到肝纤1号冲剂（桃仁、三七、防己）可有效地降低血清HA、PCⅢ、IV-C含量，疗效优于大黄庶虫丸，同时可改善血清ALT、AST、TBIL及血清白蛋白值。另外活血化瘀类单味中药如丹参、桃仁、赤芍、川芎、三七等经动物实验和临床观察均有明确的抗肝纤维化作用。
2、扶正祛瘀法
陈建明等认为慢性活动性肝炎因湿热毒邪内蕴所致，邪毒内陷，瘀毒互结，正气虚弱使疾病难愈，形成慢性肝纤维化过程，治疗从肝脾着手，强调扶正祛邪，辨证施治。刘平等针对肝纤维化血瘀正虚的病机，设扶正祛瘀319方（丹参、桃仁、冬虫夏草、松花粉、七叶胆）用于大鼠CCL4实验性肝纤维化研究，结果表明该方具有明显抑制肝纤维化形成作用，其抑制胶原增生的效果优于大黄庶虫丸，保护肝细胞抗肝损伤作用优于秋水仙碱。项阳等用百草柔肝胶囊（黄芪、当归、香附、柴胡、红花、鸡血藤）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化患者共50例，结果临床症状改善率达75%～91．7%，ALT复常率达68.5%，血清HA、PCⅢ、IV-C、LN值随病程延长明显下降，肝纤维化记分由治疗前的7.39±5.55下降到治疗后5.26±4.36（p＜0.05）。刘成海等分离培养大鼠肝星状细胞，将扶正化瘀方拆为扶正、化瘀、丹参、冬虫夏草、丹参加冬虫夏草等组，制备其大鼠药物血清，温育星状细胞，观察扶正化瘀方抗肝纤维化的不同药物配伍的药效作用。结果表明，全方组及各拆方组对星状细胞的增殖、胶原蛋白分泌及其胶原mRNA表达均有不同程度的抑制作用，化瘀组对细胞增殖抑制最强，扶正组对胶原生成及基因表达抑制最强，而全方组介于两者之间。
3、益气活血法
黄彬等认为慢性肝炎肝纤维化的病机关键是气虚血瘀、本虚标实，立法益气活血软坚，应用软坚冲剂（黄芪、丹参、三七、穿山甲、叶下珠）治疗肝纤维化患者60例，治疗后血清HA、CIV、LN、ALT和球蛋白明显下降，与干扰素对照组比较，差异显著或非常显著。张福奎等研究复方86（丹参、黄芪等）抗大鼠肝纤维化作用，采用肝组织连续切片电子计算机辅助病理组织三维重建技术，对肝纤维化及治疗后肝组织的纤维间隔、肝血窦等结构进行三维观察及体积测量，结果显示复方86可使纤维化肝脏的纤维吸收消散，紊乱的肝血窦等血管结构得到改善恢复。王惠吉等应用86冲剂（丹参、黄芪、鸡血藤）治疗慢活肝、慢迁肝和早期硬化60例，结果表明连服2年以上可明显改善症状和肝功能，血清PⅢP、LN水平与治疗前相比明显下降（P＜0.01）。王继等[12]用抑肝散（黄芪、山药、丹参、赤芍、鳖甲、牡蛎、鸡内金、郁金）治疗伴有不同程度肝纤维化组织增生的慢性肝炎32例，结果CD4升高，CD8下降，CD4/CD8明显好转，IgG、C3、CIC均明显下降，与对照组有差异（P＜0.05），ＰＣⅢ、ＬＮ、ＨＡ水平均较前明显下降。可见抑肝散在诱导机体免疫功能恢复、阻止肝细胞炎性活动上有较好的协同作用，从而在一定程度上延缓或逆转肝纤维化的发生和发展。
4、养阴活血法
杨国汉等认为肝阴亏损和肝脉瘀阻是肝纤维化过程的主要病机特征，立法养阴活血，选二至丸合桂枝茯苓丸加减制成肝结散，观察其对ＣＣL4所致慢性肝损伤时肝脏形态学及自由基代谢和某些细胞外基质成分的影响，结果肝结散能明显减少实验性肝纤维化小鼠血清及肝组织匀浆中ＨＡ、ＰＣⅢ含量，用药组小鼠细胞损害较轻，肝纤维化及肝脾肿胀程度较对照组均有明显改善，与秋水仙碱对照表现出良好的保护效应。张俊富等临床观察乙肝养阴活血冲剂治疗慢性肝炎纤维化患者６０例，结果治疗组白蛋白升高、球蛋白下降、Ａ／Ｃ倒置的恢复较对照组为优，治疗组hypⅢ、ＬＮ及ＨＡ明显下降，与对照组相比有明显差异（p＜0.05）。另外，现代中药药理研究结果表明，某些养阴类药物如百合、沙参、枸杞子等有抗肝纤维化作用，养阴活血作为一种抗肝纤维化治疗的方法已被公认。
5、 疏肝健脾补肾法
孙克伟等认为慢性肝病肝纤维化病机关健是肝郁脾虚，血瘀是肝病慢性化的重要原因，且随纤维化程度的增加而加剧；肝纤维化早期多见肝郁脾虚现象，治疗以疏肝健脾为主，适当佐以活血通络之品，晚期瘀血征象突出，应用破血药物，并比较研究疏肝理脾片与大黄庶虫丸的抗肝纤维化作用，结果显示，预防实验中前者疗效较好，大、中剂量均能明显减轻肝纤维化程度，降低肝胶原蛋白含量，疗效优于大黄庶虫丸，治疗中后者抗肝纤维化疗效好，提示疏肝健脾通络法适应于肝纤维组织合成的抑制，而破血祛瘀法有助于纤维组织的降解。韩涛等研究柴胡合剂（柴胡、半夏、黄芪、党参）对大鼠ＣＣL4肝纤维化模型的作用，结果治疗组血清ＰⅢＰ与ＨＡ水平、肝匀浆羟脯氨酸含量明显低于病理模型组（Ｐ＜0.01），且治疗组肝细胞坏死及肝纤维化程度明显为轻，脾脏结构破坏也较轻。张永应用荣肝饮（柴胡、丹参、白术、黄芪、茵陈、田基黄、女贞子、郁金）抗大鼠ＣＣL4肝纤维化，结果表明，荣肝饮能显著降低血清ＡＬＴ水平及血清ＨＡ、ＬＮ含量，病理组织观察治疗组肝细胞变性坏死与纤维组织增生较模型明显为轻，电镜下观察到治疗组肝细胞内及肝窦周隙无或仅有少量胶原纤维。
6、软坚消症法
申保生等研究三甲益肝冲剂（鳖甲、穿山甲、鸡内金、桃仁、丹参、郁金等）抗肝纤维化作用，结果表明本方可降低ＨＡ、ＩＶ型胶原和ＬＮ含量，优于大黄庶虫丸组。龙慎仪临床观察鳖龙软肝片（鳖甲、地龙、三棱、莪术、桃仁、茜草）对慢性活动性肝炎肝纤维化的治疗作用。结果证实鳖龙软肝片在恢复肝功能、升高血清白蛋白、降低球蛋白、恢复Ａ／Ｇ、回缩肝脾、改善血清肝纤维化指标等方面疗效均优于对照组（Ｐ＜0.05）。修书军等临床观察活血软肝胶囊（丹参、桃仁、红花、赤芍、莪术、鳖甲、土鳖虫等）的抗肝纤维化作用，治疗肝纤维化患者１３７例，结果治疗组在改善肝功能及肝纤维化血清学指标方面明显优于对照组（Ｐ＜0.0１）。立法破血祛瘀、软坚消症之中成药大黄庶虫丸、复方鳖甲软肝片已通过国家批准可用于抗纤维化治疗。
7、其他治法
王庆民认为肝纤维化发生以肝细胞坏死为基础，而肝炎病毒持续存在与复制是造成肝损伤的主要原因，有效治疗除注意减轻和消除已形成的纤维结缔组织外尚须通过增强机体免疫功能及抗病毒能力以针对病因治疗，自拟活血益气解毒方（丹参、当归、赤芍、桃仁、黄芪、白术、茯苓、虎杖、山豆根等）治疗肝纤维化患者３６例，结果治疗组患者血清ＩＶ型胶原明显降低，尿ＨＹＰ值升高，与治疗前比较有显著差异。
卢良威等等提出凝血蕴里、津液涩滞导致痰瘀沉积是形成肝纤维化的病机，立法活血渗湿、化痰散结，自拟活血渗湿方，临床治疗观察２００例患者，可明显降低患者血清ＨＡ、ＰＣⅢ等指标，动物实验结果亦显示治疗组大鼠ＨＡ指标明显下降，肝纤维化程度减轻，均优于对照组。
王丽春等制备大鼠肝纤维化模型予温阳药（附子、干姜、桂枝制成水煎剂）进行治疗，结果肝脏肠系膜血流量及肠系膜微血管血流速度均明显高于对照组（p＜0.01或p＜0.05）,肝组织纤维化程度及羟脯氨酸含量明显低于对照组（p＜0.01），温阳药可通过改善肝脏及胃肠道微循环来改善肝细胞功能，从而发挥改善肝纤维化的作用。
8、存在的问题
（1）.实验研究与临床脱节
目前抗肝纤维化研究多集中在基础实验研究上，成果较突出，发现了许多有明确抑制胶原纤维增殖或增强胶原酶活性的方药，但与临床研究之间尚存在脱节现象，首先体现在实验研究结果与临床疗效间有一定差距。如有报道称桃仁提取物与虫草菌丝对动物的肝纤维化有良好的逆转作用，但在临床应用时，却因人体病变与动物模型的差别及中药复方对其有效成分的影响等因素，使疗效难以重复。其次，药效学研究结果应用于临床时与辨证用药的矛盾未能解决。如有实验表明柔肝养阴药物在抑制胶原合成和肝纤维化方面有较强作用，但临床在无阴虚见证时应用养阴药便有悖于辨证论治思路。再次，目前多数临床观察多停留在经验总结的水平上，观察指标陈旧，方法单一，经不起重复。另外，尽管现代医学在肝纤维化发病机制探讨上已在分子水平取得了不少成果，但对临床诊断和治疗的指导意义十分有限。有人探讨联合检测ＴＧＦ－β、ＴＮＦα含量与肝纤维化的关系，试图建立新的可靠易行的血清学指标，但仍需做大量工作。针对发病某一环节或拮抗某些细胞因子的抗肝纤维化药物开发研究无重大进展。
（2）.治法研究的局限与片面性
首先体现在目前的抗肝纤维化治疗大多缺乏病因治疗，我国病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝损害等是引起肝病慢性化和发生肝纤维化及肝硬化的常见原因，抗肝纤维化治疗在急性炎症期就应开始，及时的抗炎护肝治疗可以防止肝纤维化发生，达到事半功倍的目的。其次，某些患者虽已发生肝纤维化的病理变化，但临床却无任何证候可辨，使立法无所遵循。
二 中药抗肝纤维化作用机制的研究
慢性肝病在发展和迁延过程中常造成肝细胞变性、坏死，细胞外间质尤其是胶原的合成增加、降解、减少，造成纤维在肝脏内沉积过多，最后导致肝纤维化、肝硬化的结局。近年来，中药抗肝纤维化的研究取得了较大的发展，特别是对中药复方抗肝纤维化的作用机制进行了深刻的揭示。现将这方面的研究概况综述如下：
1、保护肝细胞，清除肝纤维化的诱发因素
肝细胞变性、坏死，网状支架塌陷在肝纤维化形成过程中起到较强的刺激和诱导作用，可促进肝脏细胞外基质（ＥＣＭ）过量合成与沉积，诱导或加剧肝纤维化的形成。研究表明，肝纤维化的形成是细胞－细胞因子－基质间相互作用、相互调节的结果，故有效地防治肝细胞变性、坏死可抑制肝纤维化的发生。
（１）、抗脂质过氧化
研究表明，氧自由基触发的脂质过氧化反应，是导致肝细胞损伤的重要机制，而抗氧化剂具有清除氧自由基，保护肝细胞的作用。因此，提高抗氧化剂含量、减轻氧自由基对肝细胞破坏是保护肝细胞的重要途径。动物实验发现，川芎嗪与汉防已甲素有降低肝组织和血清脂质过氧化物（ＬＰＯ）含量，减轻肝细胞变性、坏死及胶原纤维增生的作用。复方肝结散（黄芪、桃仁、丹参、牡丹皮、茯苓等）可降低ＬＰＯ、Ⅲ型前胶原（ＰＣⅢ）、透明质酸（ＨＡ）水平，提高白蛋白（ＡＬＢ）、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、谷胱甘肽（ＧＳＨ）含量，此作用明显优于秋水仙碱，其机制与促进自由基清除，减少ＰＣⅢ和ＨＡ的合成与沉积有关。粉防已碱可明显减轻肝细胞线粒体钙超载程度，同时能提高ＡＬＢ、ＳＯＤ水平，减少肝组织丙二醛（ＭＤＡ）和血清ＨＡ含量，对胆汁性肝纤维化有明显的保护的作用。
（２）、消除炎症
肝脏炎症与肝细胞损伤有因果关系。炎性细胞释放的多种细胞因子，能刺激胶原的合成，加速纤维化进程。因此消除炎症，减少细胞因子的释放，是抑制胶原合成的有效途径。虫草菌丝、三七能明显减轻肝脏炎细胞浸润的程度，减少肝细胞脂肪变性，促进肝细胞再生修复，降低动物模型血清丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ），层粘连蛋白（ＬＮ）、ＨＡ和肝组织羟脯氨酸（Ｈyp）含量，是较理想的防治肝纤维化的药物。三七还可明显抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生，其作用明显优于虫草菌丝。
（３）、调节免疫
肝细胞损伤后，Ｋupffer细胞和淋巴细胞被激活，释放多种细胞因子，促进间质细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。同时免疫复合物又加速肝细胞损伤。因此，保护肝细胞，减少细胞因子的释放，是抗肝纤维化的重要途径。柴胡鳖甲汤（柴胡、鳖甲、丹参等）具有良好的免疫调节作用，可使大鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能和产生ＩＬ－２的能力，以及脾脏Ｔ淋巴细胞对Ｃon A的增殖反应和产生ＩＬ－２的能力接近正常水平，减少了细胞因子对肝细胞的破坏，延缓免疫损伤性肝纤维化的进程，抗纤软肝冲剂通过调整肝纤维化大鼠机体免疫功能、降低血清免疫复合物（ＩＣ）和ＨＡ、ＬＮ、ＰＣⅢ、Ｈyp、Ⅳ型胶原（Ⅳ－Ｃ）而保护肝细胞，抑制纤维化形成。丹鸡芪甲煎（丹参、鸡血藤、生黄芪、鳖甲等）可使肝纤维化大鼠模型lgA得到一定的改善，肝细胞坏死明显减轻，大量肝细胞再生和修复，此与临床肝损伤及肝纤维化呈慢性反应的变化一致。红细胞表面的Ｃ３b受体（ＣＲ１）具有免疫黏附特性，可通过介导黏附吞噬及ＳＯＤ抗氧化作用等来增加中性粒细胞的吞噬作用，益气活血剂（黄芪、党参、白花蛇舌草等）可提高红细胞清除免疫复合物的功能，调整体液免疫反应，降低肝脏胶原蛋白含量，从而减轻免疫损伤导致的肝纤维化。
（４）、改善肝内血液循环
肝脏长期瘀血缺氧，可使细胞变性、坏死，刺激胶原纤维合成并向门静脉周围伸展。因此，恢复肝脏的血液循环，改善肝细胞代谢，可防治肝纤维化。动物实验证明，温阳药能改善肝脏及胃肠道的微循环，益气活血中药复方（柴胡、桃仁、白花蛇舌草等）明显降低血液黏度，二者都能使肝组织纤维化程度及Ｈyp含量明显降低。鳖甲煎丸亦通过改善肝内血液循环使肝硬化模型大鼠的体重、肝指数、脾指数及ＡＬＴ值明显降低。
（５）、促进胆汁排泄
胆汁淤积可使毛细胆管扩张，Ｋupffer细胞和肝细胞内胆色素沉积，严重者导致肝细胞羽毛状变性和坏死，进而发生肝纤维化。排钱草水、醇提取物能减轻胆汁淤积、保护肝细胞，显著降低血清ＡＬＴ、碱性磷酸酶（ＡＬＰ）及肝组织Ｈyp活性。金石散可降低胆汁性肝纤维化大鼠血清ＡＬＰ、ＡＬＴ及肝组织Ｈyp、脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）含量，减轻肝组织损伤及纤维化程度，尤以胆流通畅后为佳。
(６)、减少铁的沉积
铁是胶原合成相关酶类的重要辅助因子，铁剂过多又使溶酶体膜的稳定性降低，释出水解酶至胞液中，引起肝细胞损伤，同时引起细胞及线粒体膜的类脂质过氧化，导致进行性肝纤维化。宋良文等通过放射性大鼠肝纤维化模型证实，铁剂能明显增加肝组织中ＭＤＡ、Ｈyp含量和血清Ｆe２+浓度，肝脏中胶原纤维产生增多。牛磺酸和精氨酸则可明显降低血清Ｆe２＋浓度，减少肝组织Ｈyp含量，在一定程度上减轻放射性肝纤维化的病变。
(７)、提高肝细胞内酶的活性
肝纤维化后，肝细胞发生变性坏死等结构改变，同时引起细胞内多种酶类活性降低，影响肝细胞的正常修复，导致肝纤维化进展或迁延。于世瀛等发现活血化瘀方药（柴胡、丹参、赤芍等）能使细胞色素氧化酶（ＣＯＯ）、单胺氧化酶（ＭＡＯ）和三磷酸腺苷酶（ＡＴＰase）的活性明显得到恢复；丹参亦使肝细胞内ＭＡＯ、ＳＤＨ、Ｇ-6-p、ＡＴＰase和５’-核苷酸酶（５’ –Ｎ）等酶活性增强。可见活血化瘀药能稳定细胞膜，防止肝细胞损伤和促进损伤细胞修复，起到防治肝纤维化的作用。
2、抑制合成细胞外基质细胞的活化与增殖
(１)、肝贮脂细胞（ＦＳＣ）又称肝星状细胞（ＨＳＣ），是肝脏间质细胞，位于Ｄisse间隙，胞浆中含结蛋白（Ｄesmin）。肝脏无论是正常或纤维化，HＳＣ具有肌细胞、成纤维细胞、脂肪细胞的性质，都是ＥＣＭ合成和分泌的主要来源细胞，其体外培养合成胶原的能力是肝细胞和内皮细胞的１０倍和２０倍。肝损害时，HＳＣ在细胞因子的作用下被激活，形态发生改变，逐渐向肌成纤维细胞转化，并合成包括胶原在内的ＥＣＭ明显增多，沉积于肝脏形成基底膜，使Ｄisse间隙毛细血管化，故抑制其活化与增殖有重要意义。桃仁提取物合虫草菌丝能使活化的HSC转为静止状态，纤维连接蛋白（ＦＮ）和ＬＮ减少，沉积的Ⅰ、Ⅲ型胶原降解，肝窦毛细血管化受到抑制和逆转，肝细胞变性好转；腹腔镜见肝脏质地向正常转化，门静脉高压缓解，肠系膜等处血管曲张度减轻，肝脏色泽转红，镰状韧带水肿消失，腹水消退。通过实验发现，桃仁有效单体扁桃苷抗肝纤维化的机制在于可明显抑制HSC的增殖及胶原的合成。调肝理脾方（黄芪、丹参、鳖甲、葛花等）则通过抑制ＨＳＣ的活化和增殖，减少ＥＣＭ合成，对实验性酒精性肝纤维化有防治作用。
促进HSC凋亡在肝纤维化治疗中也具有重要作用。研究发现复方８６１（丹参、黄芪、鸡血藤等）能显著增加体外培养的ＨＳＣ的凋亡率，其作用呈剂量和时间依赖性。
(２)、肝细胞
肝细胞亦合成ＥＣＭ，既能合成胶原基质，也是非胶原基质ＦＮ、ＬＮ的主要来源细胞。因此，抑制肝细胞的增殖及合成功能，在抗肝纤维化过程中同样不可忽视。研究提示，乙肝定康（黄芪、女贞子、藿香、苦参等）能明显抑制离体大鼠肝细胞ＤＮＡ及胶原合成，抑制程度与浓度、作用时间均呈正相关，具有良好的抗肝纤维化作用。
(３)、成纤维细胞
成纤维细胞（ＨＬＦ）主要合成Ⅰ、Ⅲ型胶原、ＦＮ、ＨＡ。正常肝脏合成低水平的ＥＣＭ，且肝内ＨＬＦ较少。肝纤维化时，ＨＬＦ在多种趋化、刺激因子作用下，发生聚集、增殖，合成胶原和非胶原基质成分明显增加。研究发现，复方汉防已（汉防已、丹参、半枝莲、虎杖等）能降低ＨＬＦ、层黏蛋白含量，增加Ｆas表达率。表明复方汉防已抗肝纤维化机制与抑制ＨＬＦ的增殖、增加ＨＬＦ凋亡、减少ＥＣＭ的合成有关。
3、降低胶原基因的表达和ＥＣＭ合成
柴胡有效成分柴胡皂苷能抑制原代培养HSC合成ＥＣＭ的作用，使HSC内结蛋白阳性反应明显减弱，HSC的ＤＮＡ合成及Ⅰ型胶原含量明显减少，对细胞表型转化的形态学特征有一定改善作用。丹参单体ＩＨ７６４－３可明显降低大鼠肝脏Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达及Ｈyp的含量，降低血清ＨＡ、ＬＮ水平，改善肝功能，减轻肝纤维化程度。用ＭＴＴ法发现苦参素通过明显抑制ＨＬＦ增殖及Ⅲ型原胶原mRNA的表达而起到抗肝纤维化作用。
Ｋupffer细胞本身不合成胶原，但通过释放刺激因子（ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１等）作用于HSC等相关细胞，增加ＥＣＭ产量。肝纤维化时，Ｋupffer细胞数量增多，诱导细胞表面特异性受体表达，增加细胞因子的敏感性，进一步加剧肝纤维化进程。有资料表明，败酱草对脂多糖（ＬＰＳ）刺激枯否氏细胞（ＫＣ）分泌ＴＮＦ、ＩＬ－１和ＩＬ－６有明显地抑制作用，且这种抑制作用有连续性和时间依赖性。
4、提高胶原酶的活性和产量，促进胶原的降解
胶原的降解主要依靠间质胶原酶，提高胶原酶的活性，增加胶原的降酶，有助于肝纤维化的逆转。王氏抗肝纤方（丹参、鳖甲、香附、清半夏等）能提高肝组织间质胶原酶活性，减少肝组织Ⅰ、Ⅳ型胶原的沉积和α-平滑肌肌动蛋白（α-ＳＭＡ）的表达，降低血清ＡＬＴ、ＡＳＴ及肝组织Ｈyp含量。复方丹参８６１合剂（丹参、黄芪、鸡血藤等）使肝组织活性胶原酶活性（Ａ）、肝组织潜胶原酶活性（Ｌ）、Ａ／Ｌ比值及血清胶原酶活性（Ｓ）均显著升高，促进沉积胶原的降解，对已形成的肝纤维化有一定程度的逆转作用。
5、复合性作用机制
中医注重整体观，同样在治疗肝纤维化时亦不忘从多个角度着手，研制出多靶点、多渠道联合作用的中药复方，顺应肝纤维化的发病机制及防治原则。许多研究也表明，中药抗肝纤维化的作用机制有时是多面的、复合性的。姚树坤等观察了清肝化瘀口服液对肝纤维化大鼠的作用，发现清肝化瘀口服液可抑制肝细胞变性坏死，减轻炎症反应，改善微循环，抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原及结蛋白在肝内的沉积，并可使已形成的胶原重新溶解和吸收，其作用贯穿于肝纤维化的形成过程，从而对肝纤维化有显著逆转作用。朱圣奎等发现，抗胶原散抗纤维化作用机制在于：一是活血化瘀，改善肝微循环血流灌注；二是使血锌浓度明显升高，抑制了胶原生物合成的关键酶并提高胶原酶活性，促进胶原的降解。晏荣等研究发现，中药复方健肝（太子参、白术、扁豆、田基黄等）对肝纤维化有一定的防治和逆转作用。其机制在于抗炎和保护肝功能，阻止肝纤维化的启动因素；免疫双向调节，调节细胞因子的分泌；保护大肠黏膜，促进大肠吸收功能恢复，纠正机体蛋白代谢紊乱。
总之，中药在抗肝纤维化作用机制的研究与阐述方面取得了可喜的进展，这些作用机制的揭示为指导临床用药提供了可靠的药理学依据，从而减少传统辨证用药的局限性，避免用药的盲目性，使中药治疗肝纤维化这一环节针对性更强。经过不断的观察、探索，不断总结证治规律与经验，可望发现更有效的方药，为防止肝纤维化发生及促使肝纤维化的良性逆转发挥应有的作用。
肝纤维化（Hepatic fibrosis）是指肝脏内弥漫性的细胞外基质（特别是胶原）过度沉积。肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节）者，则称为肝硬化。从肝纤维化的发生机制可以看出，肝脏细胞在肝纤维化形成过程中占据关键地位，从肝细胞、枯否细胞到肝纤维化形成的关键细胞——肝星状细胞，彼此之间紧密相连，环环相扣，相互影响。虽然肝纤维化形成机制复杂，影响因素多样，但作用机制不外以肝脏细胞为主线，通过影响细胞的增殖、分泌以及凋亡而发挥促进或抑制肝纤维化的作用。
有效阻抑肝纤维化的发生和发展对于改善肝病预后具有重要的意义，抗肝纤维化治疗已成为多种慢性肝病最重要的治疗环节。近10年来，中医药抗肝纤维化研究显示出明显优势，目前国内抗肝纤维化的论文中医药论文占到80%以上，已占据绝对的主导地位。
一、 中医药抗肝纤维化治法学研究
抗肝纤维化研究已成为肝病研究的热点课题，其中尤以中医药抗肝纤维化治疗所显示的多靶点作用更为引人注目。肝纤维化为一病理组织学概念，在中医理论中尚属空白，根据患者的临床表现，可见于胁痛、癥瘕、积聚、鼓胀等多种病证，多数医家认为其病因病机为湿、热、毒、瘀、痰、郁、虚作用于肝经，使络脉瘀阻，病变常涉及肝脾肾三脏。近年来，中医抗肝纤维化的研究除中药复方及单味药研究较为集中外，治法研究也十分活跃，现就国内近年来中医药抗肝纤维化治法研究概况作一综述。
1、 活血化瘀法
杨宏志等认为肝纤维化中医病机为气滞血瘀在络，其成因与湿热毒邪、血热、脾胃亏虚、肾虚有关，多种病因与血瘀交错在一起，形成多个复合证，血瘀贯穿始终，治疗也以疏肝化瘀通络贯穿始终。宋家武等研究血府逐瘀汤分解方的抗肝纤维化作用，结果显示桃红四物汤、柴枳四物汤对大鼠肝表现结节形成率、腹水形成率及生化检测指标ALT、AST活性均明显优于病理对照组及秋水仙碱组（p＜0.01），组织学两组胶原沉积总量及I、Ⅲ型胶原量均明显低于病理对照组，以桃红四物汤组最好，明显优于其他两组（p＜0.01）。陆雄等观察旋覆花汤治疗大鼠肝纤维化和肝窦毛细血管化的作用，结果显示治疗组大鼠肝组织中胶原形成量明显下降，电镜观察对照组大鼠肝窦内皮细胞间窗孔数明显减少，内皮下有连续性基底膜出现，其肝窦毛细血管化程度重于治疗组，两组间比较均有显著性差异。左俊岭观察到肝纤1号冲剂（桃仁、三七、防己）可有效地降低血清HA、PCⅢ、IV-C含量，疗效优于大黄庶虫丸，同时可改善血清ALT、AST、TBIL及血清白蛋白值。另外活血化瘀类单味中药如丹参、桃仁、赤芍、川芎、三七等经动物实验和临床观察均有明确的抗肝纤维化作用。
2、扶正祛瘀法
陈建明等认为慢性活动性肝炎因湿热毒邪内蕴所致，邪毒内陷，瘀毒互结，正气虚弱使疾病难愈，形成慢性肝纤维化过程，治疗从肝脾着手，强调扶正祛邪，辨证施治。刘平等针对肝纤维化血瘀正虚的病机，设扶正祛瘀319方（丹参、桃仁、冬虫夏草、松花粉、七叶胆）用于大鼠CCL4实验性肝纤维化研究，结果表明该方具有明显抑制肝纤维化形成作用，其抑制胶原增生的效果优于大黄庶虫丸，保护肝细胞抗肝损伤作用优于秋水仙碱。项阳等用百草柔肝胶囊（黄芪、当归、香附、柴胡、红花、鸡血藤）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化患者共50例，结果临床症状改善率达75%～91．7%，ALT复常率达68.5%，血清HA、PCⅢ、IV-C、LN值随病程延长明显下降，肝纤维化记分由治疗前的7.39±5.55下降到治疗后5.26±4.36（p＜0.05）。刘成海等分离培养大鼠肝星状细胞，将扶正化瘀方拆为扶正、化瘀、丹参、冬虫夏草、丹参加冬虫夏草等组，制备其大鼠药物血清，温育星状细胞，观察扶正化瘀方抗肝纤维化的不同药物配伍的药效作用。结果表明，全方组及各拆方组对星状细胞的增殖、胶原蛋白分泌及其胶原mRNA表达均有不同程度的抑制作用，化瘀组对细胞增殖抑制最强，扶正组对胶原生成及基因表达抑制最强，而全方组介于两者之间。
3、益气活血法
黄彬等认为慢性肝炎肝纤维化的病机关键是气虚血瘀、本虚标实，立法益气活血软坚，应用软坚冲剂（黄芪、丹参、三七、穿山甲、叶下珠）治疗肝纤维化患者60例，治疗后血清HA、CIV、LN、ALT和球蛋白明显下降，与干扰素对照组比较，差异显著或非常显著。张福奎等研究复方86（丹参、黄芪等）抗大鼠肝纤维化作用，采用肝组织连续切片电子计算机辅助病理组织三维重建技术，对肝纤维化及治疗后肝组织的纤维间隔、肝血窦等结构进行三维观察及体积测量，结果显示复方86可使纤维化肝脏的纤维吸收消散，紊乱的肝血窦等血管结构得到改善恢复。王惠吉等应用86冲剂（丹参、黄芪、鸡血藤）治疗慢活肝、慢迁肝和早期硬化60例，结果表明连服2年以上可明显改善症状和肝功能，血清PⅢP、LN水平与治疗前相比明显下降（P＜0.01）。王继等[12]用抑肝散（黄芪、山药、丹参、赤芍、鳖甲、牡蛎、鸡内金、郁金）治疗伴有不同程度肝纤维化组织增生的慢性肝炎32例，结果CD4升高，CD8下降，CD4/CD8明显好转，IgG、C3、CIC均明显下降，与对照组有差异（P＜0.05），ＰＣⅢ、ＬＮ、ＨＡ水平均较前明显下降。可见抑肝散在诱导机体免疫功能恢复、阻止肝细胞炎性活动上有较好的协同作用，从而在一定程度上延缓或逆转肝纤维化的发生和发展。
4、养阴活血法
杨国汉等认为肝阴亏损和肝脉瘀阻是肝纤维化过程的主要病机特征，立法养阴活血，选二至丸合桂枝茯苓丸加减制成肝结散，观察其对ＣＣL4所致慢性肝损伤时肝脏形态学及自由基代谢和某些细胞外基质成分的影响，结果肝结散能明显减少实验性肝纤维化小鼠血清及肝组织匀浆中ＨＡ、ＰＣⅢ含量，用药组小鼠细胞损害较轻，肝纤维化及肝脾肿胀程度较对照组均有明显改善，与秋水仙碱对照表现出良好的保护效应。张俊富等临床观察乙肝养阴活血冲剂治疗慢性肝炎纤维化患者６０例，结果治疗组白蛋白升高、球蛋白下降、Ａ／Ｃ倒置的恢复较对照组为优，治疗组hypⅢ、ＬＮ及ＨＡ明显下降，与对照组相比有明显差异（p＜0.05）。另外，现代中药药理研究结果表明，某些养阴类药物如百合、沙参、枸杞子等有抗肝纤维化作用，养阴活血作为一种抗肝纤维化治疗的方法已被公认。
5、 疏肝健脾补肾法
孙克伟等认为慢性肝病肝纤维化病机关健是肝郁脾虚，血瘀是肝病慢性化的重要原因，且随纤维化程度的增加而加剧；肝纤维化早期多见肝郁脾虚现象，治疗以疏肝健脾为主，适当佐以活血通络之品，晚期瘀血征象突出，应用破血药物，并比较研究疏肝理脾片与大黄庶虫丸的抗肝纤维化作用，结果显示，预防实验中前者疗效较好，大、中剂量均能明显减轻肝纤维化程度，降低肝胶原蛋白含量，疗效优于大黄庶虫丸，治疗中后者抗肝纤维化疗效好，提示疏肝健脾通络法适应于肝纤维组织合成的抑制，而破血祛瘀法有助于纤维组织的降解。韩涛等研究柴胡合剂（柴胡、半夏、黄芪、党参）对大鼠ＣＣL4肝纤维化模型的作用，结果治疗组血清ＰⅢＰ与ＨＡ水平、肝匀浆羟脯氨酸含量明显低于病理模型组（Ｐ＜0.01），且治疗组肝细胞坏死及肝纤维化程度明显为轻，脾脏结构破坏也较轻。张永应用荣肝饮（柴胡、丹参、白术、黄芪、茵陈、田基黄、女贞子、郁金）抗大鼠ＣＣL4肝纤维化，结果表明，荣肝饮能显著降低血清ＡＬＴ水平及血清ＨＡ、ＬＮ含量，病理组织观察治疗组肝细胞变性坏死与纤维组织增生较模型明显为轻，电镜下观察到治疗组肝细胞内及肝窦周隙无或仅有少量胶原纤维。
6、软坚消症法
申保生等研究三甲益肝冲剂（鳖甲、穿山甲、鸡内金、桃仁、丹参、郁金等）抗肝纤维化作用，结果表明本方可降低ＨＡ、ＩＶ型胶原和ＬＮ含量，优于大黄庶虫丸组。龙慎仪临床观察鳖龙软肝片（鳖甲、地龙、三棱、莪术、桃仁、茜草）对慢性活动性肝炎肝纤维化的治疗作用。结果证实鳖龙软肝片在恢复肝功能、升高血清白蛋白、降低球蛋白、恢复Ａ／Ｇ、回缩肝脾、改善血清肝纤维化指标等方面疗效均优于对照组（Ｐ＜0.05）。修书军等临床观察活血软肝胶囊（丹参、桃仁、红花、赤芍、莪术、鳖甲、土鳖虫等）的抗肝纤维化作用，治疗肝纤维化患者１３７例，结果治疗组在改善肝功能及肝纤维化血清学指标方面明显优于对照组（Ｐ＜0.0１）。立法破血祛瘀、软坚消症之中成药大黄庶虫丸、复方鳖甲软肝片已通过国家批准可用于抗纤维化治疗。
7、其他治法
王庆民认为肝纤维化发生以肝细胞坏死为基础，而肝炎病毒持续存在与复制是造成肝损伤的主要原因，有效治疗除注意减轻和消除已形成的纤维结缔组织外尚须通过增强机体免疫功能及抗病毒能力以针对病因治疗，自拟活血益气解毒方（丹参、当归、赤芍、桃仁、黄芪、白术、茯苓、虎杖、山豆根等）治疗肝纤维化患者３６例，结果治疗组患者血清ＩＶ型胶原明显降低，尿ＨＹＰ值升高，与治疗前比较有显著差异。
卢良威等等提出凝血蕴里、津液涩滞导致痰瘀沉积是形成肝纤维化的病机，立法活血渗湿、化痰散结，自拟活血渗湿方，临床治疗观察２００例患者，可明显降低患者血清ＨＡ、ＰＣⅢ等指标，动物实验结果亦显示治疗组大鼠ＨＡ指标明显下降，肝纤维化程度减轻，均优于对照组。
王丽春等制备大鼠肝纤维化模型予温阳药（附子、干姜、桂枝制成水煎剂）进行治疗，结果肝脏肠系膜血流量及肠系膜微血管血流速度均明显高于对照组（p＜0.01或p＜0.05）,肝组织纤维化程度及羟脯氨酸含量明显低于对照组（p＜0.01），温阳药可通过改善肝脏及胃肠道微循环来改善肝细胞功能，从而发挥改善肝纤维化的作用。
8、存在的问题
（1）.实验研究与临床脱节
目前抗肝纤维化研究多集中在基础实验研究上，成果较突出，发现了许多有明确抑制胶原纤维增殖或增强胶原酶活性的方药，但与临床研究之间尚存在脱节现象，首先体现在实验研究结果与临床疗效间有一定差距。如有报道称桃仁提取物与虫草菌丝对动物的肝纤维化有良好的逆转作用，但在临床应用时，却因人体病变与动物模型的差别及中药复方对其有效成分的影响等因素，使疗效难以重复。其次，药效学研究结果应用于临床时与辨证用药的矛盾未能解决。如有实验表明柔肝养阴药物在抑制胶原合成和肝纤维化方面有较强作用，但临床在无阴虚见证时应用养阴药便有悖于辨证论治思路。再次，目前多数临床观察多停留在经验总结的水平上，观察指标陈旧，方法单一，经不起重复。另外，尽管现代医学在肝纤维化发病机制探讨上已在分子水平取得了不少成果，但对临床诊断和治疗的指导意义十分有限。有人探讨联合检测ＴＧＦ－β、ＴＮＦα含量与肝纤维化的关系，试图建立新的可靠易行的血清学指标，但仍需做大量工作。针对发病某一环节或拮抗某些细胞因子的抗肝纤维化药物开发研究无重大进展。
（2）.治法研究的局限与片面性
首先体现在目前的抗肝纤维化治疗大多缺乏病因治疗，我国病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝损害等是引起肝病慢性化和发生肝纤维化及肝硬化的常见原因，抗肝纤维化治疗在急性炎症期就应开始，及时的抗炎护肝治疗可以防止肝纤维化发生，达到事半功倍的目的。其次，某些患者虽已发生肝纤维化的病理变化，但临床却无任何证候可辨，使立法无所遵循。
二 中药抗肝纤维化作用机制的研究
慢性肝病在发展和迁延过程中常造成肝细胞变性、坏死，细胞外间质尤其是胶原的合成增加、降解、减少，造成纤维在肝脏内沉积过多，最后导致肝纤维化、肝硬化的结局。近年来，中药抗肝纤维化的研究取得了较大的发展，特别是对中药复方抗肝纤维化的作用机制进行了深刻的揭示。现将这方面的研究概况综述如下：
1、保护肝细胞，清除肝纤维化的诱发因素
肝细胞变性、坏死，网状支架塌陷在肝纤维化形成过程中起到较强的刺激和诱导作用，可促进肝脏细胞外基质（ＥＣＭ）过量合成与沉积，诱导或加剧肝纤维化的形成。研究表明，肝纤维化的形成是细胞－细胞因子－基质间相互作用、相互调节的结果，故有效地防治肝细胞变性、坏死可抑制肝纤维化的发生。
（１）、抗脂质过氧化
研究表明，氧自由基触发的脂质过氧化反应，是导致肝细胞损伤的重要机制，而抗氧化剂具有清除氧自由基，保护肝细胞的作用。因此，提高抗氧化剂含量、减轻氧自由基对肝细胞破坏是保护肝细胞的重要途径。动物实验发现，川芎嗪与汉防已甲素有降低肝组织和血清脂质过氧化物（ＬＰＯ）含量，减轻肝细胞变性、坏死及胶原纤维增生的作用。复方肝结散（黄芪、桃仁、丹参、牡丹皮、茯苓等）可降低ＬＰＯ、Ⅲ型前胶原（ＰＣⅢ）、透明质酸（ＨＡ）水平，提高白蛋白（ＡＬＢ）、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、谷胱甘肽（ＧＳＨ）含量，此作用明显优于秋水仙碱，其机制与促进自由基清除，减少ＰＣⅢ和ＨＡ的合成与沉积有关。粉防已碱可明显减轻肝细胞线粒体钙超载程度，同时能提高ＡＬＢ、ＳＯＤ水平，减少肝组织丙二醛（ＭＤＡ）和血清ＨＡ含量，对胆汁性肝纤维化有明显的保护的作用。
（２）、消除炎症
肝脏炎症与肝细胞损伤有因果关系。炎性细胞释放的多种细胞因子，能刺激胶原的合成，加速纤维化进程。因此消除炎症，减少细胞因子的释放，是抑制胶原合成的有效途径。虫草菌丝、三七能明显减轻肝脏炎细胞浸润的程度，减少肝细胞脂肪变性，促进肝细胞再生修复，降低动物模型血清丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ），层粘连蛋白（ＬＮ）、ＨＡ和肝组织羟脯氨酸（Ｈyp）含量，是较理想的防治肝纤维化的药物。三七还可明显抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生，其作用明显优于虫草菌丝。
（３）、调节免疫
肝细胞损伤后，Ｋupffer细胞和淋巴细胞被激活，释放多种细胞因子，促进间质细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。同时免疫复合物又加速肝细胞损伤。因此，保护肝细胞，减少细胞因子的释放，是抗肝纤维化的重要途径。柴胡鳖甲汤（柴胡、鳖甲、丹参等）具有良好的免疫调节作用，可使大鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能和产生ＩＬ－２的能力，以及脾脏Ｔ淋巴细胞对Ｃon A的增殖反应和产生ＩＬ－２的能力接近正常水平，减少了细胞因子对肝细胞的破坏，延缓免疫损伤性肝纤维化的进程，抗纤软肝冲剂通过调整肝纤维化大鼠机体免疫功能、降低血清免疫复合物（ＩＣ）和ＨＡ、ＬＮ、ＰＣⅢ、Ｈyp、Ⅳ型胶原（Ⅳ－Ｃ）而保护肝细胞，抑制纤维化形成。丹鸡芪甲煎（丹参、鸡血藤、生黄芪、鳖甲等）可使肝纤维化大鼠模型lgA得到一定的改善，肝细胞坏死明显减轻，大量肝细胞再生和修复，此与临床肝损伤及肝纤维化呈慢性反应的变化一致。红细胞表面的Ｃ３b受体（ＣＲ１）具有免疫黏附特性，可通过介导黏附吞噬及ＳＯＤ抗氧化作用等来增加中性粒细胞的吞噬作用，益气活血剂（黄芪、党参、白花蛇舌草等）可提高红细胞清除免疫复合物的功能，调整体液免疫反应，降低肝脏胶原蛋白含量，从而减轻免疫损伤导致的肝纤维化。
（４）、改善肝内血液循环
肝脏长期瘀血缺氧，可使细胞变性、坏死，刺激胶原纤维合成并向门静脉周围伸展。因此，恢复肝脏的血液循环，改善肝细胞代谢，可防治肝纤维化。动物实验证明，温阳药能改善肝脏及胃肠道的微循环，益气活血中药复方（柴胡、桃仁、白花蛇舌草等）明显降低血液黏度，二者都能使肝组织纤维化程度及Ｈyp含量明显降低。鳖甲煎丸亦通过改善肝内血液循环使肝硬化模型大鼠的体重、肝指数、脾指数及ＡＬＴ值明显降低。
（５）、促进胆汁排泄
胆汁淤积可使毛细胆管扩张，Ｋupffer细胞和肝细胞内胆色素沉积，严重者导致肝细胞羽毛状变性和坏死，进而发生肝纤维化。排钱草水、醇提取物能减轻胆汁淤积、保护肝细胞，显著降低血清ＡＬＴ、碱性磷酸酶（ＡＬＰ）及肝组织Ｈyp活性。金石散可降低胆汁性肝纤维化大鼠血清ＡＬＰ、ＡＬＴ及肝组织Ｈyp、脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）含量，减轻肝组织损伤及纤维化程度，尤以胆流通畅后为佳。
(６)、减少铁的沉积
铁是胶原合成相关酶类的重要辅助因子，铁剂过多又使溶酶体膜的稳定性降低，释出水解酶至胞液中，引起肝细胞损伤，同时引起细胞及线粒体膜的类脂质过氧化，导致进行性肝纤维化。宋良文等通过放射性大鼠肝纤维化模型证实，铁剂能明显增加肝组织中ＭＤＡ、Ｈyp含量和血清Ｆe２+浓度，肝脏中胶原纤维产生增多。牛磺酸和精氨酸则可明显降低血清Ｆe２＋浓度，减少肝组织Ｈyp含量，在一定程度上减轻放射性肝纤维化的病变。
(７)、提高肝细胞内酶的活性
肝纤维化后，肝细胞发生变性坏死等结构改变，同时引起细胞内多种酶类活性降低，影响肝细胞的正常修复，导致肝纤维化进展或迁延。于世瀛等发现活血化瘀方药（柴胡、丹参、赤芍等）能使细胞色素氧化酶（ＣＯＯ）、单胺氧化酶（ＭＡＯ）和三磷酸腺苷酶（ＡＴＰase）的活性明显得到恢复；丹参亦使肝细胞内ＭＡＯ、ＳＤＨ、Ｇ-6-p、ＡＴＰase和５’-核苷酸酶（５’ –Ｎ）等酶活性增强。可见活血化瘀药能稳定细胞膜，防止肝细胞损伤和促进损伤细胞修复，起到防治肝纤维化的作用。
2、抑制合成细胞外基质细胞的活化与增殖
(１)、肝贮脂细胞（ＦＳＣ）又称肝星状细胞（ＨＳＣ），是肝脏间质细胞，位于Ｄisse间隙，胞浆中含结蛋白（Ｄesmin）。肝脏无论是正常或纤维化，HＳＣ具有肌细胞、成纤维细胞、脂肪细胞的性质，都是ＥＣＭ合成和分泌的主要来源细胞，其体外培养合成胶原的能力是肝细胞和内皮细胞的１０倍和２０倍。肝损害时，HＳＣ在细胞因子的作用下被激活，形态发生改变，逐渐向肌成纤维细胞转化，并合成包括胶原在内的ＥＣＭ明显增多，沉积于肝脏形成基底膜，使Ｄisse间隙毛细血管化，故抑制其活化与增殖有重要意义。桃仁提取物合虫草菌丝能使活化的HSC转为静止状态，纤维连接蛋白（ＦＮ）和ＬＮ减少，沉积的Ⅰ、Ⅲ型胶原降解，肝窦毛细血管化受到抑制和逆转，肝细胞变性好转；腹腔镜见肝脏质地向正常转化，门静脉高压缓解，肠系膜等处血管曲张度减轻，肝脏色泽转红，镰状韧带水肿消失，腹水消退。通过实验发现，桃仁有效单体扁桃苷抗肝纤维化的机制在于可明显抑制HSC的增殖及胶原的合成。调肝理脾方（黄芪、丹参、鳖甲、葛花等）则通过抑制ＨＳＣ的活化和增殖，减少ＥＣＭ合成，对实验性酒精性肝纤维化有防治作用。
促进HSC凋亡在肝纤维化治疗中也具有重要作用。研究发现复方８６１（丹参、黄芪、鸡血藤等）能显著增加体外培养的ＨＳＣ的凋亡率，其作用呈剂量和时间依赖性。
(２)、肝细胞
肝细胞亦合成ＥＣＭ，既能合成胶原基质，也是非胶原基质ＦＮ、ＬＮ的主要来源细胞。因此，抑制肝细胞的增殖及合成功能，在抗肝纤维化过程中同样不可忽视。研究提示，乙肝定康（黄芪、女贞子、藿香、苦参等）能明显抑制离体大鼠肝细胞ＤＮＡ及胶原合成，抑制程度与浓度、作用时间均呈正相关，具有良好的抗肝纤维化作用。
(３)、成纤维细胞
成纤维细胞（ＨＬＦ）主要合成Ⅰ、Ⅲ型胶原、ＦＮ、ＨＡ。正常肝脏合成低水平的ＥＣＭ，且肝内ＨＬＦ较少。肝纤维化时，ＨＬＦ在多种趋化、刺激因子作用下，发生聚集、增殖，合成胶原和非胶原基质成分明显增加。研究发现，复方汉防已（汉防已、丹参、半枝莲、虎杖等）能降低ＨＬＦ、层黏蛋白含量，增加Ｆas表达率。表明复方汉防已抗肝纤维化机制与抑制ＨＬＦ的增殖、增加ＨＬＦ凋亡、减少ＥＣＭ的合成有关。
3、降低胶原基因的表达和ＥＣＭ合成
柴胡有效成分柴胡皂苷能抑制原代培养HSC合成ＥＣＭ的作用，使HSC内结蛋白阳性反应明显减弱，HSC的ＤＮＡ合成及Ⅰ型胶原含量明显减少，对细胞表型转化的形态学特征有一定改善作用。丹参单体ＩＨ７６４－３可明显降低大鼠肝脏Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达及Ｈyp的含量，降低血清ＨＡ、ＬＮ水平，改善肝功能，减轻肝纤维化程度。用ＭＴＴ法发现苦参素通过明显抑制ＨＬＦ增殖及Ⅲ型原胶原mRNA的表达而起到抗肝纤维化作用。
Ｋupffer细胞本身不合成胶原，但通过释放刺激因子（ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１等）作用于HSC等相关细胞，增加ＥＣＭ产量。肝纤维化时，Ｋupffer细胞数量增多，诱导细胞表面特异性受体表达，增加细胞因子的敏感性，进一步加剧肝纤维化进程。有资料表明，败酱草对脂多糖（ＬＰＳ）刺激枯否氏细胞（ＫＣ）分泌ＴＮＦ、ＩＬ－１和ＩＬ－６有明显地抑制作用，且这种抑制作用有连续性和时间依赖性。
4、提高胶原酶的活性和产量，促进胶原的降解
胶原的降解主要依靠间质胶原酶，提高胶原酶的活性，增加胶原的降酶，有助于肝纤维化的逆转。王氏抗肝纤方（丹参、鳖甲、香附、清半夏等）能提高肝组织间质胶原酶活性，减少肝组织Ⅰ、Ⅳ型胶原的沉积和α-平滑肌肌动蛋白（α-ＳＭＡ）的表达，降低血清ＡＬＴ、ＡＳＴ及肝组织Ｈyp含量。复方丹参８６１合剂（丹参、黄芪、鸡血藤等）使肝组织活性胶原酶活性（Ａ）、肝组织潜胶原酶活性（Ｌ）、Ａ／Ｌ比值及血清胶原酶活性（Ｓ）均显著升高，促进沉积胶原的降解，对已形成的肝纤维化有一定程度的逆转作用。
5、复合性作用机制
中医注重整体观，同样在治疗肝纤维化时亦不忘从多个角度着手，研制出多靶点、多渠道联合作用的中药复方，顺应肝纤维化的发病机制及防治原则。许多研究也表明，中药抗肝纤维化的作用机制有时是多面的、复合性的。姚树坤等观察了清肝化瘀口服液对肝纤维化大鼠的作用，发现清肝化瘀口服液可抑制肝细胞变性坏死，减轻炎症反应，改善微循环，抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原及结蛋白在肝内的沉积，并可使已形成的胶原重新溶解和吸收，其作用贯穿于肝纤维化的形成过程，从而对肝纤维化有显著逆转作用。朱圣奎等发现，抗胶原散抗纤维化作用机制在于：一是活血化瘀，改善肝微循环血流灌注；二是使血锌浓度明显升高，抑制了胶原生物合成的关键酶并提高胶原酶活性，促进胶原的降解。晏荣等研究发现，中药复方健肝（太子参、白术、扁豆、田基黄等）对肝纤维化有一定的防治和逆转作用。其机制在于抗炎和保护肝功能，阻止肝纤维化的启动因素；免疫双向调节，调节细胞因子的分泌；保护大肠黏膜，促进大肠吸收功能恢复，纠正机体蛋白代谢紊乱。
总之，中药在抗肝纤维化作用机制的研究与阐述方面取得了可喜的进展，这些作用机制的揭示为指导临床用药提供了可靠的药理学依据，从而减少传统辨证用药的局限性，避免用药的盲目性，使中药治疗肝纤维化这一环节针对性更强。经过不断的观察、探索，不断总结证治规律与经验，可望发现更有效的方药，为防止肝纤维化发生及促使肝纤维化的良性逆转发挥应有的作用。