动脉粥样硬化病毒感染成因研究进展

刘明  赵绚德  秦红松

动脉粥样硬化（AS）是血管系统的常见病，其病因和发病机理尚未清楚。随着研究检测手段的进步，发现某些病毒尤其是人巨细胞病毒（HCMV）感染可能是AS新的致病因素。

1 病毒感染与AS关联的证据

1978年Fabricant等首先以Marek病毒感染建立鸡的AS模型，后人相继以CMV感染在多种动物中造模成功，Melnick等对200例AS患者的动脉组织进行检测，发现1/3病人AS斑块上及其附近组织的细胞核内有HCMV染色体核型部分，动脉平滑肌细胞是病毒的潜伏场所。Adam等^[3]对340例AS临床前期患者测定HCMV抗体，发现病例组抗体阳性率显著高于对照组（P<0.05），且抗体水平并不因胆固醇、脂类、高血压及糖尿病等因素的不同而改变。Hendrix等应用PCR技术检测AS患者动脉组织中HCMV DNA，结果轻型患者中18/34例（53%）含IE基因，Ⅲ级患者中27/30例（90%）含IE基因，LA基因检出率与IE完全一致。陈瑞珍等检测55份AS血管组织中的HCMV的IE及LA基因，阳性率高达59.5%，而对照组仅4.5%，表明HCMV感染与AS密切相关。

在国外，移植心脏AS的形成加速，已备受关注。1993年Lemstrom等实验证实：心脏移植后感染CMV的大鼠，移植动脉外膜有大量炎性细胞浸润、内膜平滑肌细胞显著增生乃至形成AS病变。1994年Karl等^[7]证实预防性应用抗CMV药物（DHPG）可降低心脏移植后AS形成的速度，也反证了CMV可致AS。Arnon等^[8]发现高抗CMV-IgG滴度与冠心病相关并可预测冠状动脉球囊成形术后再狭窄。

在周围血管疾病研究中，王益华等应用PCR技术检测AS性腹主动脉瘤病理组织的CMV感染情况，结果显示CMV DNA阳性率75%（12/16例），较AS对照组及正常对照组均有显著性差异。

上述发现启发人们对CMV感染与AS的发病机制做深入的研究。

2 病毒感染与 AS发病机制

2.1 病毒感染与脂质代谢紊乱

Fabricant发现感染某一疱疹病毒可使鸡主动脉SMC内脂质显著增高，而感染其他疱疹病毒并不能引起类似病变，这提示脂肪代谢紊乱是对病毒感染的特异性反应，并不是非特异性反应。如于感染病毒前给予疫苗可有效地防止上述改变。Zhou等阐明其机制为人平滑肌细胞感染HCMV后，oxLDL摄取增加及清道夫受体（SR-A）mRNA的表达上调。

2.2 病毒感染与内皮损伤

损伤反应学说的始发因素至今不明， CMV感染可能是其“始动因子”。Span等研究证实CMV通过刺激血管内皮细胞产生IL-1进而诱导内皮-白细胞粘附分子-1（ELAM-1）表达，导致单核细胞和多形核白细胞粘附的增加。关瑜等证明冠心病、心肌梗塞病人伴随血清HCMV抗体的升高，反映血管内皮功能受损的ET及TNF也升高。白玲等证实，冠心病患者除HCMV抗体升高外，抗磷脂抗体阳性率也呈较高水平，这提示存在免疫损伤因素。

2.3 病毒感染与平滑肌增殖

病毒基因可使血管壁细胞发生转化作用，SMC经含有HSV₂ BgLIIN片段的质粒转染后获得不死性(immortality)。大鼠胚胎细胞经病毒SV40转化后可明显改变低密度脂蛋白(LDL)受体，引起CE显著积集。Speir等还证实HCMV可导致抑癌基因P53活性丧失，促进平滑肌细胞的迁移和增殖，导致血管腔狭窄或再狭窄。Nelson等通过体外实验证明感染HCMV血管SMC显著增加细胞迁移，并依赖于US28（病毒化学性受体）的表达。

2.4 病毒感染与血栓形成

CMV感染使内皮细胞损伤，导致内皮细胞抗凝、抗血栓形成、纤溶功能障碍，表现在①凝血酶产生和血小板粘附增多；②PGI₂合成减少；③组织因子产生增多；④血栓调节蛋白表达减弱；⑤硫酸肝素合成受到明显的抑制；⑥PAI-1的活性增强等。因此，病毒感染可有助于血栓形成的发生。

2.5 病毒感染与细胞凋亡

黄从新等通过体外实验证实HCMV感染人脐静脉内皮细胞后能抑制细胞凋亡，使其过度增生。但正像凋亡与AS的机制错综复杂一样，病毒对细胞凋亡的影响也是复杂的，据研究CMV在感染早期是抑制凋亡，而在晚期则使细胞对凋亡的敏感性提高。

                      （发表于《中国中西医结合外科杂志》2001年第5期）