第一部分  理论探讨

目前，我国冠心病的中医治疗、研究水平有了渐进性的提高，但尚缺乏突破性的进展。其关键在于冠心病中医理论研究的创新点较少，临床与实验研究的内容重复较多[5]。本研究在回顾冠心病中医理论的基础上，结合导师重用风药治疗冠心病多年的经验，提出冠心病风病说。并就冠心病心肌缺血血管生成的中医研究思路与方法进行了初步探讨，指出冠状动脉造影是观察中医药促血管生成作用最直观的形态学指标。

一、冠心病风病说
（一）冠心病中医理论回顾
冠心病相当于中医学的“胸痹”、“心痛”等。有关理论研究的资料数以千计，回顾这些文献发现，其内容主要体现在两个方面。

1  “本虚标实”病机的探讨
（1）阴阳失调论
《金匮要略•胸痹心痛短气病脉证治》开篇即云：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛，以其阴弦故也”。目前，多数医家认为“阳微阴弦”是对冠心病心绞痛病机的高度概括。“阳微”，一是指上焦阳气不足，即心肺阳气虚；二是指中、下焦阳气不足，即脾、肾阳气亏虚，尤以肾的阳气不足为主。“阴弦”，其一指病因，即寒邪、痰饮、瘀血之类；其二指病位，即中、下焦的脏腑，脾、肝、肾病变对于上焦的影响。“阳微”是冠心病发病之本，在本虚的基础上，实邪干犯，上逆胸中，痹阻心脉是冠心病发病的重要条件，正如李克光所言：“阴弦当然包括中焦阴寒水饮，关上小紧数，可知中焦痰浊、寒饮、水气上乘阳位”[6]。因此，重视冠心病温阳治法有着丰富的理论内涵。
（2）脏腑相关论
①从肾论：早在《素问•五脏生成篇》说：“心之合脉也，其荣色也，其主肾也”。《景岳全书》也有“心本乎肾，所以上不宁者，未有不由于下”的记载。盖心为致病之标，肾为受病之本，故治上者必求其下，欲养心阴，必滋肾阴，欲温心阳，必助肾阳。
②从脾（胃）论：《灵枢•经脉》曰：“足太阴脾之脉……其支者，复从胃别上膈，注心中”。《外台秘要•卷七•心痛方八首》指出：“足太阴为脾之经，与胃合，足阳明为胃之经，气虚逆乘心而痛。其状腹胀归于心而痛甚，谓之胃心痛也”。因此，《备急千金要方》说：“心劳病者，补脾以益之，脾旺则感于心也”，明确提出了调脾治心的治疗大法。
③从肝论：肝心痛首载于《灵枢•厥病》：“厥心痛，色苍苍如死状，终日不得太息，肝心痛也”。《薛氏医案》说：“肝气通则心气和，肝气滞则心气乏”，可知冠心病原发在肝，波及于心。治疗上，《辨证录•心痛门》指出：“肝火之冲心……必须泄肝木之火，更须解木气之郁，而少佐以安心之剂，则心痛自止也”。
④从肺论：《金匮要略•胸痹心痛短气病脉证治》说：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数，栝篓薤白白酒汤主之”。《诸病源候论•久咳逆上气候》：“肺气虚极，邪则停心，时动时作，故发则气奔逆乘心，烦闷欲绝”。
此为肺系疾病的危重阶段，治疗以“益气养阴培元、回阳救逆固脱、治其本”，“清肺化痰利湿、肃肺降气解毒、治其标”[7]。
（3）痰瘀致病论
①从瘀血论：《类证活人书》称冠心病为“包络之病”，说“包络之痛，亦有失血之后，瘀血留滞，胸中隐隐痞痛”。治疗用活血化瘀法，如《证治准绳•诸痛门》提出用大剂红花、桃仁、降香、失效散等治疗死血心痛，《时方歌括》用丹参饮治心腹诸痛，《医林改错》用血府逐瘀汤治疗胸痹心痛等。
②从痰浊论：始于仲景治胸痹之通阳泄浊法。方显明指出，痰浊形成的外因在于饮食、内因在于脾肾、转化在于气血；认为治痰求本宜调治脾胃，即所谓“治痰不理脾胃、非其治也”（《医宗必读》）；选方多以瓜篓薤白半夏汤、温胆汤为基础化裁[8]。

2  新理论新学说的出现
（1） 冠心病络病说
吴以岭教授从中医络病学说探讨冠心病心绞痛的中医病机和治疗，认为冠心病心绞痛病位在心之络脉，主要病机为心气虚乏、络脉瘀阻、绌急而痛，制定了补益心气、活血通络、解痉止痛的治疗大法，并组成益气药和虫类药为主的通心络胶囊（人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等），用于治疗冠心病心绞痛疗效显著[9]。
（2）毒损心络之说
《中医杂志》2002年第11期载文“毒损心络与缺血性心脏病”，从毒邪的涵义、来源、特点及与心络的关系进行探讨，提出毒损心络可作为缺血性心脏病的重要病机。认为毒邪易与火热痰瘀胶结，壅滞气血，损伤心络，络虚毒伏，发为心痛。治疗上应针对毒瘀采取解毒通络，祛瘀通络、化痰除湿、清热解毒、利尿通便皆属此法，尤以解毒通便、祛瘀通络为主，药物可用黄莲、黄芩、栀子、大黄、连翘等；针对络伤宜调和营卫、养血和络，药物可选玄参、牡丹皮、赤芍、白芍、丹参；针对正虚而调补脏腑阴阳气血。解、通、调相结合，使毒解瘀去络通脉和[10]。

（二）冠心病风病说
冠心病多表现为胸闷、胸痛，呈阵发性、反复发作的特点，发作时疼痛或在心前区，或放射至左肩部、后背部等，且心电图ST-T亦呈现“易变性”。因而，冠心病具有风邪“善行而数变”的基本特征，可归属于中医学“风病”的范畴。

1  风病学说源流
风病是指机体正气不足，内、外风邪侵袭引起的多种疾病的总称。早在《素问•风论篇》就论述了风病的病因、病理、症状及诊断要点，指出“风者，百病之长也”；强调“风者，善行而数变”的临床特征。后世论风，多祖此篇[11]。《金匮要略》记载了中风历节病、五脏风寒积聚病等风病的脉证并治规律，奠定了风病的临床学基础。该书正式提出中风病之名，认为中风病因是“正虚邪中”，在治疗上多主张驱散风邪、补益正气。巢元方《诸病源候论》认为：“心痛者，风冷邪气乘于心”。至宋代，陈自明《妇人大全良方》提出“治风先治血，血行风自灭”的著名论点，成为临床治疗风病处方用药的指导原则之一。金元时期学术争鸣异常活跃，出现了风药大家李东垣、朱丹溪，进一步丰富了风病理论。《脾胃论》中“升阳益气”之法，体现了于补脾之中善用风药的思想。朱丹溪虽为养阴派，但也善于伍用风药，如以防风、羌活、升麻、柴胡、川芎一钱“升阴散火”之论。明清时代，在总结前人经验的基础上，多有发挥。如赵献可《邯郸遗稿》强调：“血随阳气而升降，阳气者风也，风能上升，然必须东方之温风始能升，故用助风益气汤。”叶天士注重内风，指出“内风，乃阳气之变动”，为后世论治内风提供了理论依据。

2  心肾失调、脉滞风阻是冠心病的主要病机
近年来，众多医家对冠心病的中医病机进行了探讨，结果多数已趋于认为本病基本不离“本虚标实”[12]。我们认为，冠心病的发病机理是，心肾阳虚、气血失调为本，心之脉络瘀滞、风阻为标，风邪为冠心病发作的重要因素。
（1）心肾阳虚、气血失调是冠心病的发病基础    冠心病多见于中老年人。临床上除胸闷、胸痛的表现外，常有畏寒肢冷、腰膝酸软、头晕耳鸣等肾虚的症状。心主血脉，肾主藏精，心肾之间不仅精血同源互补，而且有着经脉水火的联系。《素问•上古天真论》记载的内容强调：随增龄人体发生的生长壮老已的变化与肾的关系极为密切，认为衰老的机理是肾虚[13]。明代张景岳曾谓：“心本于肾，所以上不宁者，未有不由乎下，心气虚者，未有不因乎精。”因此，肾虚与冠心病之间存在内在联系。再从阴阳气血方面来看，肾虚则以肾阳虚衰为多。《金匮要略》就冠心病的成因，不仅指出“阳虚”，更重要的是强调“极虚”。阳虚除上焦胸阳不足外，下焦肾阳亦虚，故有“阳微必肾也”之说。近年来，从《金匮》探讨冠心病温阳治法的研究颇多，表明冠心病心肾阳虚的病机特点已越来越受到医家们的重视[14]。
冠心病发病机制的现代研究，亦表明了其心肾阳虚的病理特征。管昌益等通过冠状动脉造影发现，冠心病阳虚者3支狭窄的患者显著多于气虚者，而气虚者1-2支狭窄的患者显著多于阳虚者，结果提示多支冠脉狭窄与本虚证由气虚向阳虚发展有密切关系[15]。张冰从性激素及其受体方面研究发现，动脉粥样硬化模型动物体内性激素环境异常，且与动脉壁病理变化相关联，提示心肾之间可能还存在着一条联系途径，即肾（精）—天葵（性激素）—心脉（动脉壁性激素受体）[16]。因此，肾虚，心肾失调在冠心病发病中具有重要意义。
（2）风邪是冠心病重要的致病因素    外风、内风皆可诱发冠心病。《素问•五脏生成》谓：“卧出而风吹之，血凝于肤者为痹，凝于脉者为泣，凝于足者为厥。此三者，血行而不得反其空，故为痹厥也。”《太平圣惠方》又说：“夫卒心痛者，由脏腑虚弱，风邪冷热之气，客于手少阴之络”。张治祥也认为：“在内伤劳损的基础上感受外风，是内伤杂症发病的重要特征之一”[17]。我们临床观察，冠心病发作的诱因，确以感受风邪冷热者最为多见。《临证指南医案》明确指出：“内风，乃身中阳气之变动。”风邪无形，为百病之长，其性能独兼五邪而犯心，渗透侵入心之脉络，脉滞受风，络失其用，心失所养，故见胸闷、胸痛。《诸病源候论》记载：“心痛者，发作有时……乍间乍盛……”说明了风邪致病的临床特征，提示了冠心病发作与风有着密切的联系。
西医学认为，冠心病有一部分是由于冠状动脉痉挛引起的，在临床上主要表现为变异型心绞痛，严重痉挛者可引发心肌梗死。这与中医学“风邪致痉”的理论存在共通之处。《内经》认为外感风寒湿邪，侵袭人体，壅阻经络，可致筋脉痉挛。《景岳全书》记载了气血衰少，筋脉失濡，内风致痉的理论。由此可知，风邪还可能是冠脉痉挛的直接原因。因此，风邪作为冠心病的致病因素，尚有现代病理学基础。
（3）脉滞风阻是冠心病发作的关键病理环节    在心肾失调、风邪致病的条件下，导致脉滞风阻的基本病机，即是冠心病发作的关键病理环节。为此，应主要把握以下两点：
一是把握一个“风”字。风，既是致病原因，又是病理因素。冠心病发作的临床表现，符合风病的基本特征。临证时虽然无明显诱因而发病，但应从审症求因的角度，考虑到风邪致病的重要地位。《证治准绳》认为：“心……其受伤者，乃乎心主包络也……心痛……血因邪泣在络而不行者痛”。风为百病之长，夹痰、夹瘀，壅塞心络，导致冠状动脉粥样硬化的病理改变，再加上前面分析的风邪致痉说，这两个方面与西医学冠心病的发病机制相吻合。因此，把冠心病视为风病，具有重要的理论及实践意义。
二是把握一个“滞”字。滞，是指心之脉络瘀滞不畅之意。临床上，冠心病患者存在气机不畅、心血瘀阻之象，如胸闷、胸痛、舌质紫暗或有瘀斑瘀点、脉象涩滞不利等。这不仅是由于心肾阳气虚衰，心气不足，心阳不振，心脉失于推动、温煦，气机不利，脉道不通，形成瘀滞。还有上述的风邪导致心脉瘀阻的病理变化。此外，我们在多年的临床实践中体会到，部分冠心病病人的病理变化与肝脏关系尤为密切，情志不畅，肝失疏泄，即可形成“气留不行、血壅不濡”的表现。因此，“滞”与“血瘀为致病之本”的冠心病病机认识并不完全相同。

3  风药是治疗冠心病的理想药物
风药是指在传统中医理论指导下，功能祛除、疏散外风或平熄、搜剔内风，主要用于治疗风病的药物。大都为解表药、祛风湿药、熄风药、部分活血药及其他治风药。我们在临床上，以风药为主治疗冠心病心绞痛，取得了显著的疗效。其治疗作用归纳如下。
（1）风药发散祛邪    风邪是冠心病重要的致病因素，且其临床表现与风有内在联系。《素问•至真要大论》云：“必伏其所主，而先其所因”。故利用风药辛散温通之性，祛除致病因素，促使气血条达，消散瘀滞，往往能收事半功倍之效。
（2）风药治血    心主血脉，冠心病乃心脉瘀滞不通而致。黄淑芬首倡：“治血先治风，风行血自通”[18]。活血通络是风药的主要功用之一。如风药川芎是公认的活血化瘀药，桂枝“温中行血”（《本草再新》），天麻“条达血脉”（《药品化义》）等。风药具有升、散、行、透等多种特性，作用广泛，既能活血化瘀，又可燥湿化痰，祛瘀行滞，促进血流畅达，从而改善心肌缺血状态。
（3）风药治气    依据气行则血行的原理，冠心病心绞痛当以治气。吴鞠通说：“善治血者，不治之有形之血，而求之无形之气”。风药治病，很重要的一方面是在于调理气血。风药性多辛温，长于宣通阳气之阻碍，使阳气通达则血液流行。风药气轻味薄，善于开发郁结，能疏通气机，调畅气血。此外，在益气补肾之时，配以有走窜行气作用的风药，以引导气血流通，使补益作用大为增强。
（4）风药的现代药理研究    风药对心血管系统的作用，已从多途径、多环节，被大量的药理实验初步证实[19]。多数风药皆具有扩张血管，改善微循环，减轻血液黏滞，以及抗炎、抗凝、抗血栓形成等多方面作用。解表药如葛根，其有效成分葛根素对正常或高血压动物都有一定的降压作用；对正常或痉挛状态的冠状血管有明显扩张作用；可使麻醉犬心率减慢，心肌耗氧量减少，提高心功能。祛风湿药如豨签草，能通过阻断交感神经功能、抑制血管紧张素转化酶的活性，而发挥降压及舒张血管的作用；还有抗血栓形成、改善微循环等作用。熄风药如天麻，除能够降压、改善微循环和抑制血小板聚集之外，还可使多种实验动物心率减慢、心肌收缩力增强、冠脉血流量增加，具有显著地抗心肌缺血作用。

4  祛风补肾通络法是治疗冠心病的有效治法
近二十多年来，众多医家对冠心病的治疗进行了深入研究。首先是活血化瘀的研究。清代王清任《医林改错》所创立的活血化瘀法及其方药在中医胸痹临床上广泛应用，为该项研究提供了契机。代表人物是陈可冀教授，其冠心Ⅱ号方有丹参、川芎、赤芍、红花、降香组成，临床治疗冠心病心绞痛，取得较好疗效，且疗程延长疗效也有所提高。后来，随着对冠心病气虚血瘀基本病机的认识，益气活血法已成为近十年来研究的主要方向。如董文兰采用益气活血汤（党参、黄芪、川芎、红花、丹参等）治疗冠心病138例，结果显效36例、有效96例、无效6例，总有效率95%[20]。近年来，吴以岭教授从络病学说论治冠心病心绞痛，认为冠心病心绞痛病位在心之络脉，主要病机为心气虚乏、络脉瘀阻、绌急而痛，制定了补益心气、活血通络、解痉止痛的治疗大法，并组成益气药和虫类药为主的通心络胶囊，用于治疗冠心病心绞痛疗效显著[21]。
上述研究，为提高中医药治疗冠心病的疗效作出了一定贡献。但总是离不了益气和活血，忽视了导致气虚血瘀的根源，即肾虚和受风。
我们认为，冠心病属于本虚标实证，治疗宜标本兼顾。针对心肾阳虚的发病基础，重视补肾益气以扶正，以使“气旺血行”。而对于脉滞风阻的病理机制，主要应用祛风通络之法，以风药为主治疗，达到祛除风邪、解痉活血、通络止痛的目的。风药具有辛、散、温、通、窜、透等多种特性，能发挥开郁畅气、发散祛邪、辛温通阳、燥湿化痰、通络开窍、化瘀止痛等多种作用，既可以消除引发本病的原因，又能够直接作用于心脉、振奋阳气、通利心络，多层次、多环节、多途径地起到综合性的治疗作用，是治疗冠心病心绞痛的理想药物，在治疗本病中占有十分重要的地位[22]。风药祛风通络的运用，必须建立在治本的基础上，补肾益气和祛风通络是治疗冠心病心绞痛不可分割的两个重要组成部分。正如李东垣倡导的“升阳益气”之意。从现代研究来看，解除冠脉痉挛，增加心肌供血供氧，是其治疗首先解决的问题。故祛风通络、补肾益气显得尤为重要。为此，我们确立了对冠心病祛风通络、补肾益气的治疗大法，并在临床设立中药祛风生脉颗粒（海风藤、肉桂、川芎、黄芪、麦冬、羌活）治疗冠心病心绞痛30例，同时设立复方丹参滴丸对照组30例，结果试验组疗效显著优于对照组，缓解心绞痛总有效率达93.33%，心电图改善总有效率为73.33%。

二、冠心病心肌缺血血管生成的中医研究思路与方法
（一）冠心病心肌缺血的血管生成研究概况
促进缺血心肌区域侧支循环的建立健全和动脉血管的新生，即治疗性血管生成，是目前国际心血管病学界的研究热点。从近几年的文献来看，主要通过冠脉造影方法，证实了冠脉侧支循环对冠心病患者的心脏保护作用。同时，发现血管生成生长因子可诱导血管生成，促进侧支循环建立。中医学在“生脉”方面具有丰富的理论基础，关于中药的血管生成活性及其对心肌缺血保护作用的研究，已经起步，为冠心病的中医药研究开辟了新的途径。

1  治疗性血管生成、血管生成与冠脉侧支循环
促进血管生成即“治疗性血管生成”，包括血管生成和动脉新生。血管生成是指心肌内侧支循环血管（＜200um  生成和毛细血管（＜20um  增多；动脉新生是指已狭窄或阻塞的心外膜冠状动脉供血区域中新生成较大的动脉血管（＞200um）[23]。依据目前的冠状动脉造影技术，冠心病心肌缺血的血管生成研究主要集中在冠脉侧支循环方面。
冠脉侧支循环是正常心脏所具有的潜在的血流通道，通常处于关闭状态，当冠脉显著狭窄或闭塞时开放、发展成为有意义的侧支循环。当冠脉狭窄＞90%时，侧支血管出现的机会较多。到目前为止，冠状动脉造影仍是显示冠脉侧支循环的主要方法。Fujita等将侧支循环指数分为四个等级[24]，即0级：无侧支循环；Ⅰ级：有侧支循环血管，但血流不能使病变远端的血管显影；Ⅱ级：有侧支循环血管，血流能使病变远端的血管部分显影；Ⅲ级：有侧支循环血管，血流能使病变远端的血管完全显影。后二者被认为是良好侧支。
冠脉侧支循环的形成和开放能减轻心肌缺血、防止细胞坏死、预防和延缓缺血性心脏病和室壁瘤的形成、改善病人的临床症状和预后。许多文献报道了侧支循环发展良好者心肌缺血程度减轻，心电图多显示ST段下降甚或无偏移，而侧支循环发展不良者ST段多为抬高改变。在急性心肌梗塞发生后，侧支循环良好的病例，室壁运动异常的发生率、Q波的出现率、死亡率均较低，而左室射血分数（LVEF）和心排指数（CI）值均较高。此外，有些患者经冠状动脉造影证实虽是三支冠脉病变而仍存活达二十年之久，充分证明了良好侧支循环对缺血心肌的保护作用。因心脏的缺血性病变多累及左室，故侧支循环对左心室的保护意义显得尤为突出。但是，良好的侧支其供血量仅相当于近端狭窄90%冠状动脉的供血量，安静时可满足心肌供血，但运动时血流量增加受限而出现心肌缺血。
影响侧支循环建立的因素很多，包括心肌缺血的严重程度及持续时间，冠状动脉病变支数、狭窄的速度、程度及部位，预先存在的吻合支的类型和数量及跨吻合支压差，神经体液因素及运动、药物影响等。其中，冠状动脉狭窄、跨吻合支压差和心肌缺血是侧支循环形成和发展的主要影响因素[25]。郭静萱等回顾分析了163例至少有一支狭窄≥75%的214支血管中，120支狭窄为75%~98%，未见侧支循环开放；22支冠脉次全闭塞（狭窄99%）中9支（41%）及72支冠脉完全闭塞中70支（97%）见侧支循环开放[26]。一般而言，冠脉侧支循环在右冠状动脉狭窄时最易建立，左前降支次之，左旋支最少见。这可能与右冠状动脉的收缩期血流灌注压较大以及右心室的室壁张力比较低有关。经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）时，球囊充盈，选择性闭塞一支冠状动脉，同时经另一支冠状动脉造影，发现一部分患者的侧支循环明显增强，球囊充盈结束后，侧支便消失了[27]。研究表明，不稳定型心绞痛是提示冠脉侧支循环存在的一个重要依据。严重的心肌缺血本身就是引起冠脉侧支开放的足够刺激。心肌缺血病程在12个月以上，侧支循环发展良好率可达67%[28]。   

2  血管生长因子与冠心病心肌缺血的血管生成
血管生成生长因子及一系列细胞生长因子通过刺激内皮细胞生长和迁移，诱导和/或促进血管生成，促进其相关组织的生长和修复。目前，已发现了15种血管生长因子，其中研究最广泛的为血管内皮细胞生长因子（VEGF）、酸性和碱性成纤维细胞生长因子（aFGF和bFGF）。VEGF是特异性的促血管内皮细胞有丝分裂剂，具有诱导新生血管生成的作用。FGF是一组对血管内皮细胞和平滑肌细胞均具有强烈促增殖作用的肽类物质，其促血管生成作用较VEGF强。它们促进冠心病心肌缺血血管生成的研究，经过了大量的动物实验，并进行了临床初步观察。
（1）动物实验    Banai等在观察VEGF治疗狗的心肌缺血模型时，将VEGF45mg/日注入心脏左旋支远端，并给对照组注射生理盐水，结果发现治疗组的侧支循环血流量比对照组增加了40%，而梗塞区血液分布密度计数增加了89%[29]。但是，Harada等应用500mgVEGF给慢性猪心肌缺血模型冠状动脉内注射时，治疗组有一半的动物因为随之而来的严重低血压而死亡[30]。内田在狗的颈动脉内插入导管，用激光方法造成冠状动脉前降支狭窄，然后造成人工栓塞，向冠状动脉左旋支注入bFGF10ug，1周后冠状动脉造影、左室造影进行比较，然后摘除心脏进行病理组织学观察，结果bFGF注入后，血液动力学无显著变化，梗塞1周后左室射血分数与对照组相比有显著改变，同时发现冠状动脉左旋支周边新生血管增多[31]。国内学者也开展了类似的研究，如陈少萍等观察了人血管内皮生长因子（hVEGF）裸质粒DNA直接心肌注射对大鼠急性心肌缺血后侧支循环形成的影响，结果给药后4周冠状动脉造影示治疗组左室造影剂聚集较对照组明显增加，平滑肌肌动蛋白（SMA）染色示治疗组新生血管数目明显多于对照组，Northern Blot分析显示治疗组VEGFmRNA表达较对照组明显增强[32]。总之，实验动物多选用狗或猪，制作动物模型要求高、难度大，但能较好地模拟人类冠状动脉缺血。反映侧支循环形成的观察指标夏豪等认为：①侧支区（CZ）血流输送、正常区（NZ）血流输送及CZ/NZ是最常用的，主要通过放射性标记的中心体计数，确定血流输送；②血管密度，作为侧支循环的解剖学指标，利用显微镜不同放大倍数计量大小不同的血管数目；③间接指标包括梗塞范围、体表二维超声的前后壁厚度、收缩期和舒张期内径和面积等[33]。
（2）临床试验    1998年开始，血管生成因子应用于临床治疗冠心病。主要以基因（质粒、腺病毒）和重组蛋白两种形式直接心肌内注射。结果多数报道可诱导缺血心肌区域侧支循环建立、缓解心绞痛、改善心功能。如Losordo等为5例患者以裸DNA编码phVEGF165直接心肌注射，所有患者心绞痛缓解，单光子发射计算机体层摄影术（SPECT）证明运动及静息心肌缺血均明显减少[34]。德国Freiburg大学Schumacher等使用重组蛋白在20例CABG患者心肌同时注射rhaFGF，12周后造影显示注射部位动脉周围3~4cm范围内形成显著的对比剂积聚[35]。因此，有人认为因多支病变无法进行完全血运重建时，用VEGF或FGF是一种恰当选择。但是，在1999年3月举行的美国心脏学院第48届学术年会上，Henry TD等报告了重组人VEGF基因治疗性血管生成的大型、双盲、安慰剂对照临床试验的结果，显示VEGF基因治疗的作用与安慰剂组相同。表明单一基因治疗的效果可能达不到理想的治疗效果。况且，从理论上讲，存在着发生血管生成源性疾病的潜在危险，如瘤形成、糖尿病患者视网膜病变加重等。因此，现代医学在此领域的研究有很大的局限性，不能广泛地应用于临床。

3  中药的血管生成活性与冠心病心肌缺血的血管生成
关于中药血管生成活性和作用的研究起步较晚，目前尚处于实验模型阶段，真正的中医临床研究的报道很少。
张树成等利用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）和老年雌性金黄地鼠（子宫组织）两种模型，观察了补肾生血和补肾调经方药的血管生成作用，结果解剖镜下显示两种中药均可产生特异性的血管生成作用，血管数目明显增加 (P<0.01) [36][37]。张树成等还报道了补肾调经方药对人着床期子宫内膜血管生成因子及其受体的影响，结果是服用中药后2种血管生成因子——VEGF、bFGF和3种血管生成因子受体——血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍化生长因子受体-α（PDGFR-α）、表皮生长因子受体（EGFR）共5种因子的表达强度和阳性细胞率均明显增加(P<0.05-0.01)，从而进一步证实了补肾中药具有整体促进血管生成的作用[38]。中医认为，“心本于肾”，从肾论治冠心病有着丰富的临床经验。因此，补肾中药可能具有促进冠心病心肌缺血的血管生成作用。
心气、心阳亏虚是冠心病的病机特点，益气、温阳是其常用治法。黄芪具有益气生血、生肌的功效。朱瑾波等利用培养血管内皮细胞株，研究发现黄芪可能具有较好的促进血管生成作用[39]。戴瑞鸿等报道了芳香温通、益气强心中药麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用，结果麝香保心丸组梗塞面积明显小于生理盐水对照组，VEGF、bFGF和VⅢ因子的表达量以及血管面密度均较生理盐水组明显增加[40]。此外，在CAM模型与细胞培养模型上也证明了麝香保心丸具有促血管生成的作用[41]。
中医认为“活血生肌”、“活血通脉”。王文健等观察了以虫类药为主组成的中药通心络对鸡胚绒毛尿囊膜模型血管生成作用的影响，结果提示通心络可以呈剂量依赖性的促进血管生成，其疗效与bFGF相当[42]。这提示活血化瘀中药可能具有促进冠心病心肌缺血的血管生成作用。

4  展望
临床研究证明，在冠心病自然病程中，靠再生新的血管以适应缺血变化的过程缓慢，且一般情况下只能部分代偿冠状动脉阻塞引起的心肌缺血。在经典西医治疗和基因治疗尚未取得有效作用的情况下，中医药若能解决冠心病心肌缺血的血管生成问题，将会给冠心病的治疗提供新的理论和方法。
中医治疗冠心病积累了丰富的临床经验，疗效确切。关于中药对血管生成影响的研究虽然取得了一定的进展，但是在冠心病心肌缺血方面的研究才刚刚起步。开展中医药促进冠心病心肌缺血的血管生成研究，要坚持以中医理论为指导。中医治疗冠心病，辨脏腑多从肝、脾、肾论治；辨气血阴阳多从益气、温阳、活血、化痰用药。因此，冠心病血管生成的中医研究不能离开这个出发点。其次要积极开展冠心病血管生成的中医临床研究。选择安全、有效的中药，利用冠状动脉造影的方法，证实有、无新的血管出现，并进行对照比较，才能真正说明该项研究的结果。

（二）冠心病心肌缺血血管生成的中医研究思路与方法
目前，西医就冠心病心肌缺血的治疗主要是三个方面：一是药物治疗，包括扩冠、减慢心率、抗血小板及抗凝等；二是介入治疗，包括经皮冠状动脉腔内球囊成形术（PTCA）及冠状动脉内支架置入术等；三是外科治疗，冠状动脉旁路移植术（CABG）。由于冠状动脉病变严重的心肌缺血，药物治疗效果极其有限；冠状动脉的介入治疗和旁路移植术对设备、技术条件要求较高，导管器械依赖进口、价格昂贵，再狭窄的问题依然存在。因而，解决其血管生成问题成为冠心病基础与临床研究的重要课题。
综观冠心病心肌缺血血管生成的研究现状发现，血管生长因子尚不能应用于临床，中医药在冠心病心肌缺血中治疗性血管生成方面的研究报道较少。面对机遇，中医药若能解决冠心病心肌缺血的血管生成问题，将会给冠心病心肌缺血的中医药治疗提供新的理论和方法。

1  中医药“生脉”理论回顾
“脉”，即血脉。“生脉”，包括三层含义：一是血管管腔增粗，血流量增加；二是处于关闭状态的血管出现再通现象；三是生成新的血管。中医学关于“生脉”、“生血”、“生肌”方面的理论历代文献均有论述，内容十分丰富，与血管生成密切相关。
首先从脏腑方面看，补肾可以生脉。《素问•上古天真论》中明确指出了机体的生长壮老已与肾气的盛衰有密切关系，认为肾虚是衰老的关键病理生理环节。《素问•五脏生成篇》曰：“心之合脉也，其荣色也，其主肾也”。心主血脉，肾为先天之本而藏精，主人体的生长和发育。步入中老年，肾气渐衰，心失温养，心之脉络失用，以致心主血脉的功能受损。因此，根据中医肾生髓理论，冠心病从肾论治，补肾温阳，使肾精充足，心阳得温，精血化生，心脉畅通，从而起到“补肾生脉”的作用，改善心之脉络的功能，取得良好的临床疗效。王氏观察了补肾生血药对金黄地鼠子宫组织bFGF、VEGF表达水平的影响，发现子宫组织局部的bFGF、VEGF表达的整体水平提高，提示老龄肾虚动物服用补肾生血药后促进了局部血管生成[43]。同样，从心、脾、肝、肺论之，亦有生脉的作用。
其次从气血阴阳方面看，温阳、益气、活血、养阴均可以生脉。①“温阳通脉”。《素问•调经论》说：“血气者，喜温而恶寒，寒则涩不能流，温则消而去之”。如《本草汇言》记载：“肉桂，治……气血冷凝而经脉阻遏”。现代药理研究证实，温阳药能扩张冠脉，增加冠脉流量，改善心肌缺血状态。②“益气生血”。气既可生血，又可行血。《名医方论》说：“有形之血不能自生，生于无形之气故也”。吴岩等研究发现，当归补血汤（黄芪30g、当归6g）能促进人脐静脉内皮细胞的增殖以及CM-CSF和IL-6的分泌[44]。③“活血生肌”。活血不仅能通脉，而且能生肌。“祛瘀生新”的理论现已广泛地应用于外科皮肤溃疡的愈合，有着独特的疗效。活血化瘀便是根据“脉络瘀痹、不通则痛”的道理选用的治法，以祛除瘀阻、疏通脉道，达到“通则不痛”的目的。如丹参，《本草纲目》云：“活血，通心络”。现代药理研究发现，丹参可减轻急性心肌梗塞造成的心脏循环障碍，促进冠状动脉间桥式或侧支血管开放，使梗塞区内毛细血管损伤减轻。④“养阴生脉”。血液充盈是血脉正常运行的前提条件之一，而滋阴养血之中药自然会有利于脉络的通畅。朱小晓等运用滋阴养血汤（首乌、麦冬、黄精等）辨证治疗老年高粘滞综合征50例，总有效率94%，提示本法有通脉的作用[45]。

2  祛风补肾通络法是研究冠心病心肌缺血血管生成的最佳治法
冠心病风病学说认为，心肾阳虚、气血失调是冠心病发病的基础，风邪是冠心病重要的致病因素，而脉滞风阻是冠心病发作的关键病理环节。因此，制定了祛风通络、补肾益气的治疗大法，并组成以风药和补肾药为主的祛风生脉颗粒治疗冠心病心绞痛，取得了显著疗效，不仅能改善心肌缺血的症状，而且部分病例经心电图、心脏超声等间接证实可能与新的血管生成有关。
关于“补肾生脉”、活血通络以生脉，前面已作分析。此外，风药亦能生脉。冠心病具有阵发性和反复发作的临床特点，胸痛或在心前区，或放射至左肩部、后背部，且心电图ST-T呈现“易变性”。因而，冠心病具有风邪“善行而数变”的基本特征，属风病范畴。风邪入络，且风为百病之长，其性能独兼五邪而犯心，致心脉痉挛或心脉阻滞，成为心绞痛的重要致病因素。黄淑芬倡导：“治血先治风，风行血自通”。风药具有辛、散、温、通、窜、透等多种特性，能发挥开郁畅气、发散祛邪、辛温通阳、燥湿化痰、通络开窍、化瘀止痛等多种作用，即可消除引发本病的原因，又能直接作用于心脉、振奋阳气、通利心络，多层次、多环节、多途径地起到综合性的治疗作用，是治疗冠心病的理想药物，在治疗本病中占有十分重要的地位[46]。现代药理研究证明，多数风药皆具有扩张血管，改善微循环，减轻血液黏滞，以及抗炎、抗凝、抗血栓形成等多方面的作用。因此，提出“风药生脉”的观点。

3  血管生成指标的选择
（1）临床试验
    冠心病心绞痛症状、心电图、超声心动图以及血脂、自由基、内皮素（ET）、一氧化氮（NO）等观测指标，虽然能够反映疗效及其抗氧化、保护内皮功能的作用，但要探讨其血管生成机制，这些指标只能是间接性的，说服力不强。
动态心电图“心肌缺血总负荷”可作为冠心病心肌缺血血管生成研究中较好的间接性指标。针对冠心病心电图 ST-T的“易变性”，动态心电图能够在患者自然生活状态下连续24小时或更长时间记录二导或多导心电信号，借助计算机进行分析处理，获取心肌缺血的评价依据。根据ST段异常改变幅度、发作阵次、持续时间计算出心肌缺血总负荷，即ST段下降幅度×发作阵次×持续时间。
冠状动脉造影是临床研究冠心病心肌缺血血管生成的直接指标。治疗前、后冠状动脉造影证实有、无新的血管出现，并进行对照比较，才能真正说明该项研究的目的。但是，应用冠状动脉造影评价血管生成情况的报道较少。1988年美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC/AHA）专家组，对冠状动脉病变进行了研究，认为C型患者，PTCA成功率常＜60%。如弥漫性病变，长度＞20mm，近端血管极度弯曲，严重成角＞90o，大于3月的完全性闭塞，病变处有难以保护的大血管分支，有易碎病变的退化的静脉移植血管等[47]。此外，对于细小动脉的狭窄或阻塞，介入性治疗技术尚难以做到。因此，结合中医学“生脉”理论及中药的作用特点，可首先选择冠状动脉造影阳性的C型病变患者，以及拒绝接受介入治疗的患者开始研究，观察运用相应的中药治疗前后侧支循环开放、闭塞的冠状动脉再通情况、冠脉平均血流量的变化等指标，创新性地开展中医药与冠心病心肌缺血血管生成的研究，为中医学“生脉”理论提供科学的依据。

（2）动物实验
中医药能否使缺血心肌区域长出血管来，是该项研究的关键问题之一。动物实验结果可以更加充分地说明其促进血管生成的作用如何。猪是研究冠状动脉粥样硬化最好的动物模型，其冠状动脉循环在解剖学、血流动力学方面与人类很相似，但成本高、制作难度大。利用鸡胚绒毛尿囊膜、体外细胞培养的途径，来证实药物对冠心病心肌缺血的血管生成作用，显然说服力不强。制作大鼠急性心肌缺血模型相对方便、操作容易、成本较低，可作为药物对冠心病心肌缺血的治疗性血管生成研究的初级在体模型，在解剖镜下观察增加血管的数目，并结合计算机图像分析系统、摄像等技术。因此，该项目便于开展，其结果说服力较强。
现代医学研究认为，血管生成生长因子及一系列细胞生长因子通过刺激内皮细胞生长和迁移，诱导和/或促进心肌血管生成。血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（bFGF）是目前研究最广泛的2个血管生成生长因子。可以选择大鼠急性心肌缺血模型，采用免疫组化法，观察大鼠心肌缺血组织及边缘区VEGF、bFGF的表达情况，从分子水平探讨中医药促进冠心病心肌缺血的血管生成机制。同时，应用光学显微镜观察其心肌组织内微血管密度与数目的变化，在大鼠模型上观察中药促进血管生成的药理作用。
利用中药血清开展离体实验。根据血清药理学方法制备相应的中药血清，通过心肌细胞原代培养、缺氧培养，运用分子生物学技术，观察缺氧心肌细胞的VEGF、bFGF和VEGFmRNA、bFGFmRNA的表达，揭示中药促进血管生成作用的基因调控机制。
在冠心病经典西医治疗和基因治疗尚未取得有效作用的情况下，通过临床与实验研究，从多途径、多层次、多环节，间接地或直接地说明中药复方促进冠心病心肌缺血血管生成的作用及其机制，可为冠心病的中医药治疗提供新的理论和方法。虽然在研究中会碰到许多困难，但是只要团结一心、刻苦努力，中医药对冠心病心肌缺血的血管生成研究一定会成功。