中药治疗颈肩腰腿痛的现代药理作用.中医正骨
2021.10.04中药治疗颈肩腰腿痛的现代药理作用
高飞王明喜曹贻训
在我国，中药是非手术疗法治疗颈肩腰腿痛的主要手段之一，具有悠久的历史并积累了丰富的经验。中药虽然不能化掉骨刺，溶掉髓核，甚至不能使CT或MRI形态学发生改变，但它缓解疼痛、改善症状的作用却是毋庸置疑的事实。本文就近年来中药治疗神经根性疼痛的有关分子生物学及药理学、药效学等方面的研究进展做一简要综述。1改善微循环脊神经根不象周围神经，其纤维平行排列而不呈网状，且没有神经外膜及被膜，其胶原蛋白含量也远低于周围神经。这一系列显微结构特点决定了神经根对压迫等机械刺激的敏感性及脆弱性。通过对猪模型的实验表明，对神经根的轻度压力如0．65～1．3kPa即可产生神经根内微循环静脉瘀血，17．3kPa压力足可使该节段完全缺血。Olmarker等〔2〕发现，在压迫接近平均动脉压时神经根的动脉血流终止。以上病理变化可导致微静脉和毛细血管的瘀滞，使代谢产物在神经组织内积聚，而这些代谢物则可以致痛。大量的临床资料和实验研究表明，中药对改善微循环障碍具有重要的作用。其药理作用主要表现在以下几方面：①改善微血流。治疗后微循环改善首先表现为微血流改善，使流动缓慢的微血流加速。②微血管形态改变。表现为微血管痉挛解除，微循环内红细胞的瘀滞和汇集减轻，微血管顶瘀血减少或消失，微血管轮廓清晰，形态趋向正常。③毛细血管通透性降低。微血管周围渗血减少或消失〔3〕。研究表明，葛根所含葛根素无论对正常金地鼠脑微循环还是对局部滴加去甲肾上腺素引起的微循环障碍，都有明显的改善作用，主要表现为增加微血管运动的振幅，提高局部微血流量〔4〕。丹参能增加微循环障碍家兔眼球结膜毛细血管网数，并降低兔血浆乳酸含量，揭示细胞缺氧所致的代谢障碍改善，同时也能扩张收缩状态的小鼠肠系膜微动脉，加快血流，消除肠系膜血液瘀滞状况〔3〕。川芎能改善微循环流态，使流速加快，降低微血管内红细胞聚集，减轻微血管渗出，对慢性微循环障碍有明显的调理作用〔3〕。给家兔静注高分子右旋糖酐造成其软脑膜急性微循环障碍，表现为血流速度变慢，血细胞聚集，血流呈絮状流。经当归治疗后以上表现迅速消失〔3〕。2抗血栓形成作用微循环障碍必然会不同程度地导致微血栓形成，这将进一步加重神经根的缺血缺氧状态，造成顽固性的根性神经痛。活血化瘀类中药对血栓的防治作用早就为世人所瞩目。血栓的形成主要与血小板的凝聚有关，影响血小板聚集的因素主要有：①血栓素（TXA2）由磷脂经花生四烯酸（AA）在环氧酶催化下首先生成前列腺素内过氧化物，然后再在血小板内受TXA2合成酶催化形成，具有强烈的收缩血管和血小板聚1指导者集作用。②环核苷酸（cAMP）血小板聚集功能受血小板内cAMP的调节，凡能增加血小板内cAMP含量的物质均可抑制TXA2的合成；反之则促进血小板的聚集。血小板内cAMP由ATP经腺苷酸环化酶催化生成，经磷酸二脂酶（PDE）降解而失活。故凡能激活腺苷酸环化酶或抑制PDE活性的药物均能升高血小板内cAMP含量。目前已知，党参、人参、北沙参、丹参等对TXA2有强大的抑制作用；当归、川芎共有的抗血小板有效成分阿魏酸钠（SF）对TXA2合成酶具有抑制作用〔3、5〕；赤芍精、川芎嗪、三七总甙、丹参等可提高cAMP含量，从而抑制了TXA2的生成，其作用机理主要与抑制PDE活性有关〔3〕。而人参皂甙既能兴奋血小板膜上的腺苷酸环化酶AC又能抑制PDE，故使cAMP含量增高，TXA2合成降低（这也是过量服用人参引起鼻衄的原因）〔3〕。3钙拮抗作用钙离子是生理活性物质，对维持机体细胞各种代谢的过程极为重要，但在病理情况下，钙离子却参与了细胞的损伤过程。持久的刺激，过强的血管反应均可导致血管平滑肌细胞膜上的钙通道持续开放，使胞浆钙离子浓度维持在较高水平，引起血管痉挛。另外神经组织在受压时其钙通道超常开放，钙离子大量内流，激活磷脂酶A2，加速膜磷脂分解，导致细胞膜结构破坏，使神经产生脱髓鞘改变〔6〕。近来发现某些中药活血化瘀作用似乎与“钙拮抗”有关。实验证明，肉桂嗪是钙通道阻滞剂，人参、三七中所含人参皂甙（Rb1）可阻止钙离子由细胞外流入细胞内，而Rg1则可抑制细胞内肌浆网释放钙离子〔3〕；三七总甙（PNS）可明显减少血管平滑肌细胞的钙离子内流，具有扩张血管、改善微循环、增加血流量、抑制血小板聚集及抗脂质过氧化作用。经PNS治疗后的伤区脊髓血管栓塞减轻，白质大部分存活，毛细血管增生活跃，防止和减轻了继发性损伤，有效地保护了伤区的脊髓神经组织〔7〕。红花与钙拮抗剂Verapamil的作用规律相似，能阻滞血管平滑肌细胞膜上的受体操纵钙通道ROC和电压依赖钙通道PDC〔8〕；用分子生物学分析方法还发现，川芎、赤芍、桃仁、丹参、当归、元胡、三棱、粉防己等对尼群地平受体有明显的抑制作用〔9〕。4抗炎镇痛神经根痛的产生，有其复杂的病理生理机制。多年来，一直认为机械性压迫是导致神经根痛的唯一原因。然而有迹象表明，神经根炎症、神经根营养障碍和微循环障碍等因素，很可能同具重要性。正常神经根的急性机械性压迫与周围神经一样，通常并不引起疼痛，而是麻木和其他功能障碍。Kus-lich〔1〕在局麻下将尼龙绳绕在发炎的神经根上轻微牵拉即可产生坐骨神经痛。Yanashita等研究表明〔1〕，髓核的分解代谢产物可直接引起猪的神经组织炎症。Saal〔1〕发现在腰腿痛患者间盘突出间隙中有高浓度磷脂酶A2（PLA2）、组织胺、糖蛋白、β蛋白等致炎物质存在，它们通过对神经根的直接刺激可导致化学性神经根炎。在以上炎症介质中，磷脂酶A2是通过催化磷脂生成花生四烯酸继而生成前列腺素PGE2来发挥其致炎作用的。前列腺素PGE2是一种强致炎物质，参与各种炎症。PG本身的致痛作用较弱，如皮内注射PGE150μg，很少使人有痛感，但它却能大大增强组织胺、缓激肽的致痛作用，这种现象称为“痛觉增敏”（hyperalgesia）。有实验表明，在人体不同部位的皮内分别注入少量的组织胺、缓激肽和PG，各点的痛觉均不明显。但是，如将前二者内混入8PG再分别注入皮内，则引起剧痛。另外，PG对机械性致痛也表现有增敏作用。非甾体抗炎药如消炎痛等正是通过阻断PG的合成来达到消炎止痛作用的〔9〕。实验证明，天麻对多种炎症的渗出和肿胀均有抑制作用，天麻能抑制5—HT、PGE2所致大鼠皮肤毛细血管通透性增加，除直接拮抗PG外，还能明显抑制PG的合成〔10〕。丹参具有抗炎作用，丹参素能明显抑制钙离子载体A23187诱导的大鼠腹腔巨噬细胞产生PGE2。巨噬细胞合成PGE2时需钙离子参与，故推测丹参素的抗炎作用部分机理是抑制钙离子内流。另外，丹参还具有止痛作用，能显著抑制小鼠扭体、嘶叫和热板反应，给小鼠脑室内注射可明显提高其痛阈〔11〕。白芍的抗炎作用早已被人们所熟知，白芍总甙对炎症的另一重要介质白三烯具有明显的抑制作用。白三烯与PG属同源物质，由花生四烯酸经脂氧酶催化而成，是迄今已知活性极强的白细胞趋化剂和聚集剂。实验表明，白芍总甙在给药浓度100mg／L下对大鼠巨噬细胞产生白三烯的抑制作用与相同量的非甾体抗炎药氟灭酸相当，作用则较缓慢〔12〕。姜黄所含姜黄素是白三烯的抑制剂〔5〕。独活寄生汤在临床上广泛用于治疗关节炎及腰腿痛，实验证明其能显著提高小鼠热板法痛阈，减少小鼠醋酸刺激所致的扭体反应次数；能极显著地降低小鼠耳肿胀程度和大鼠甲醛性关节炎所致的足跖肿胀程度，提示独活寄生汤具有明显的抗炎和镇痛作用〔13〕。秦艽、独活、青风藤、五加皮、防己、川乌、草乌、穿山龙、甘草、柴胡等的抗炎机理与其兴奋垂体-肾上腺皮质系统促肾上腺皮质激素的分泌有关〔3〕。有人比较20多种活血化瘀药口服后对小鼠扭体反应的影响，发现化瘀止痛药物作用最强，尤以乳香、没药的止痛效果最为显著〔5〕。全蝎制剂不论灌胃或静脉注射，对动物皮肤痛（热幅射甩尾法）或内脏痛（醋酸扭体法）均有显著镇痛作用，且蝎尾镇痛作用比蝎身约强5倍。静脉注射蝎毒0．15mg／kg与皮下注射吗啡10mg／kg对电刺激三叉神经引起的皮层诱发电位N波的抑制率相近；从蝎毒中提纯的蝎毒素Ⅲ（TT-Ⅲ）的镇痛作用较粗制蝎毒强3倍，大大强于安痛定。侧脑室注射TT-Ⅲ14μ似〔14〕。g／kg对皮层诱发电位N波的抑制率与等剂量吗啡相5免疫调节作用椎间盘自胚胎发育成熟后血管退化而无血供，髓核中含有人体自幼不与血液接触的所谓“隔离抗原”。当退变或外伤导致髓核内抗原成分与血液接触后，被人体识别为异体抗原，从而在局部产生自家免疫反应，加剧神经根的炎症〔15〕。而这种自身免疫反应还可引起相邻节段的椎间盘变性〔1〕。免疫性疾病的病理是异常过高的免疫反应所导致的免疫性炎症，治疗手段之一，就是抑制过高的免疫反应，并对其进行相应地调节。目前已有报告，活血化瘀类中药具有免疫抑制或调节作用〔5〕。人体免疫反应的主体是T淋巴细胞和B淋巴细胞，前者司细胞免疫，后者司体液免疫（可产生IgG等抗体）。T细胞群中的Th细胞（辅助细胞）与Ts细胞（抑制细胞）的比值维持动态平衡，一旦Th／Ts比值失调，即可导致免疫功能亢进或低下。中药所起的免疫调节作用，正是通过调节Th和Ts细胞之间的平衡，提高Ts细胞功能来抑制异常免疫反应而达到治疗目的的〔5〕。活血化瘀类中药当归、桃仁、赤芍、红花、川芎、穿山甲，以及细辛、青蒿、雷公藤、生地、白芍等中草药均有不同程度的免疫抑制作用〔3、5〕，它们能抑制反应性抗体及抗体形成细胞的作用。甘草的粗提物Lx在免疫过程的极初期即能作用于巨噬细胞，乃至抗原反应细胞，影响其酶系统的活动，降低抗原信息量而显示其免疫抑制作用。Lx与考的松不同，它在产生免疫抑制效果的同时，对末梢血液中的白细胞数，特别是淋巴细胞数并不产生明显影响〔3〕。牛膝的水溶部分能抑制过敏介质的释放〔5〕；黄芩甙、黄芩素两者均能抑制过敏性水肿和炎症，降低小鼠耳的毛细血管通透性，其作用机制是抑制化学介质释放〔3〕。何首乌对正常动物的体液免疫反应呈显著抑制，似乎显示一种体液免疫的调整作用〔16〕。赤芍对体液免疫和细胞免疫均有较强的抑制作用，可望作为免疫抑制剂用于治疗自身免疫性疾病或器官移植术〔5〕。人参、三七不干扰正常机体的免疫反应，但能使过高或过低的免疫反恢复正常〔5〕。黄芪既可促使抗体生成，又可使过高的细胞免疫反应降低，是一种很有希望的生物反应调节剂〔3〕。6自由基清除作用自由基学说是近10余年来生物学领域中进展很大的一个研究热点。在正常的生理过程中，作为代谢的中间产物机体不断地产生自由基，由于其具有未配对的电子因而很不稳定，可随时与周围物质进行反应（失去或得到电子）而被灭活，其平均寿命仅为10—3秒。加之体内存在着对抗自由基反应的自由基清除物质—抗氧化酶及抗氧化剂，因而自由基在正常代谢过程中虽能不断产生，但因能及时被清除，寿命很短暂，故在组织细胞内存在甚微，而且不易向远处扩散，因而不引起明显的损伤。在病理过程中，由于自由基产生过多或自由基清除剂减少、缺乏，自由基则会在组织细胞内积聚而引起损伤。在自由基的损伤作用中，作用最广、研究得最多的是超氧自由基。超氧自由基O2—是氧分子得到一个电子后的还原产物，在生物体内广泛存在并参与生物氧化反应。在很多情况下，对机体产生损害作用。而体内的超氧化物歧化酶SOD可催化O2—的歧化反应，对机体起保护作用。近年来，不少文献报告超氧自由基与疾病、衰老及致癌有关，特别是与炎症的过程密切相关〔17〕。O2—参与炎症过程，能造成血管渗透性增加〔17〕，还可促使关节炎的形成。研究表明〔18〕，中草药能通过提高机体内源性SOD的活性，清除O2—对机体的损伤，减少脂质过氧化物LPO和丙二醛MDA的产生〔18〕。实验表明，人参、三七、何首乌、丹参、女贞子、漏芦等能通过提高机体SOD的含量来清除O2—的作用〔18〕；当归、川芎等所含主要成份阿魏酸是一种抗氧化剂，能通过直接消除自由基、抑制氧化反应和自由基反应，以及与生物膜磷脂结合保护膜脂质等多种机理拮抗自由基对组织的损丹参所含丹参素清除O2—的作用优于SOD，对H2O—Fe2＋体系中的羟自由基清除率为65％，对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系中的氧阴离子清除率为100％。丹参所含丹酚酸A、B和丹罗酚酸对VitC-NADPH或由Fe2＋-半胱氨酸诱发的大鼠脑、肝、肾微粒体的脂质过氧化都有很强的抑制效应，其作用比抗氧化剂VitE的作用强百倍乃至千倍〔11〕；黄芪、枸杞、薤白、蒲黄等能显著抑制组织或血中LPO生成〔20〕。有人分别用补阳还五汤及706代血浆并VitE对照治疗早期脑梗塞患者各30例，观察治疗前后血清总SOD、MDA值。结果表明，中药组较西药组各项指标的改善更为明显（P＜0．01）〔21〕。由上不难看出，与化学药物相比，中药成分复杂，许多具有活血化瘀、消肿止痛、益气养血功效的中药，在改善微循环、抗炎止痛、钙离子拮抗、清除自由基等方面的中药谱之间有很大部分是重叠的，即一味中药兼有这几方面的药理作用，一味药本身就是一个小复方〔3〕，如丹参、当归、三七、黄芪、人参等，它们每味药同时存在多个有效成分或活性部位从而形成中药作用的多效性〔3〕，这与化学药物相对单一的作用相比，显示出极大的优势。同时也从一个侧面揭示出中药治疗根性神经痛的复杂的分子生物学及药理学、药效学机制。这对祖国医学几千年来应用中药治疗颈肩腰腿痛的历史经验做出了很好的诠释。尤其在目前临床上广泛采用中西医双重诊断的情况下，在用传统的理法方药遣方用药的同时，如能结合应用相关的中药药理学、药效学方面的现代研究成果，则可以显著提高临床疗效。