《科学》子刊：二甲双胍或能修复大脑损伤！科学家发现二甲双胍可通过雌激素激活神经干细胞，修复脑损伤，恢复认知功能

在最近的《科学·进展》杂志上^[1]，加拿大多伦多大学的研究人员发表了一项研究，他们发现，二甲双胍可以激活大脑中的神经干细胞，修复大脑损伤，恢复认知功能，而且这种作用是由性激素——雌二醇介导的。因此，在实验中，研究人员只在雌性小鼠中观察到了这种现象，在雄性小鼠中却没有。

到底是怎么一回事呢？原来，多伦多儿童医院的一批研究人员本来在寻找能够治疗儿童脑损伤的方法，在查阅过去文献的过程中，他们发现了一些药物和生长因子有这种功效，其中就包括二甲双胍。

在小鼠中，二甲双胍可以激活大脑中的神经干细胞和祖细胞，诱导大脑的损伤修复。神经干细胞和祖细胞存在于大脑的侧脑室下区和海马齿状回，实验也发现，二甲双胍能够增加小鼠侧脑室下区的神经干细胞数量^[2-4]。之前研究人员的实验也显示，在大脑损伤后第一天就开始治疗的话，只要一周就可以让大脑缺氧缺血的新生小鼠恢复运动能力。 

除此之外，还有研究发现，在成年小鼠卒中模型中，二甲双胍治疗也可以帮助它们改善运动能力^[5,6]。

   不过我们知道，神经干细胞和祖细胞会随着年龄的增加而减少，失去活性，而且雌性和雄性的神经干细胞和祖细胞在性激素受体上也存在表达差异。那么二甲双胍能够对所有性别和年龄的脑损伤都有修复作用吗？

研究人员在这次的研究中回答了这个问题。

他们对新生小鼠和成年小鼠的侧脑室下区细胞进行了体外培养，给其中一部分培养液中注射二甲双胍，测定神经球的数量。神经球是神经干细胞在体外扩增培养的表现形式，所以测定神经球的数量就等于知道了神经干细胞的数量。

研究人员发现，结果还真不一样。对于新生小鼠的神经干细胞来说，二甲双胍对雌性和雄性的影响倒是没有什么差别，小鼠们的神经球形成都明显增加了，在小鼠体内的实验也是同样的结果。

   但到了成年小鼠中，情况就变了。无论是体外还是体内，二甲双胍都只增加了雌性小鼠神经干细胞的数量，而对雄性小鼠没有作用，就算是增加二甲双胍的剂量，或是延长治疗时间，成年雄性小鼠的神经干细胞依然“不为所动”。

   更神奇的是，在二者之间，处于少年时期的小鼠，无论雌性还是雄性，二甲双胍都不能增加它们的神经干细胞的数量。

雌性（AC）和雄性（BD）小鼠的体外（AC）体内（BD）实验，白色为对照组，无二甲双胍，红/蓝为二甲双胍治疗的实验组

这说明，二甲双胍增加激活神经干细胞的能力是受到年龄和性别影响的。

   一旦我们发现什么药物的起效存在性别差异，都会首先想到，会不会是和性激素有关。研究人员也有这样的猜想，他们很快就进行了验证实验。

   鉴于少年的雌性小鼠对二甲双胍的治疗没有反应，于是研究人员给它们额外注射了雌激素——雌二醇，然后再接受二甲双胍治疗，一周后，它们的神经干细胞数量果然增加了。而切除了卵巢，雌二醇水平大大降低的成年雌性小鼠，即使使用二甲双胍进行治疗，也不能让神经干细胞变多了。

反过来说，对于雄性小鼠，很可能就是雄性激素——睾酮抑制了二甲双胍的起效。研究人员选择了同龄的雄性和雌性小鼠，同时给它们补充睾酮和二甲双胍，两组小鼠的神经干细胞扩增果然都“哑火”了。而对于去（jue）势（yu）的雄性小鼠，没了睾酮的干扰，一周时间后，二甲双胍成功地将小鼠神经干细胞数量增加了1.2倍。

和神经干细胞数量增加相对应的，接受二甲双胍治疗的大脑缺氧缺血的雌性小鼠受损的认知能力也得到了明显改善。在需要移除硬纸板，找到目标盒子的解谜盒子实验中，不接受治疗的雌性小鼠花费的时间明显更长，而接受治疗的小鼠和普通小鼠花的时间基本是一样的。

   所以总的来说，这项研究证明了，二甲双胍可以在雌激素的作用下，激活大脑中的神经干细胞储备，增加神经干细胞数量，从而改善大脑缺氧缺血造成的认知缺陷。

   研究人员表示，他们正在开展用二甲双胍治疗脑损伤的小型人体试验，在之后他们招募更多的患者进行试验时，也会同样注意性别对治疗效果的影响这一问题^[7]。

参考资料：

[1] Ruddy R M, Adams K V, Morshead C M. Age-and sex-dependent effects of metformin on neural precursor cells and cognitive recovery in a model of neonatal stroke[J]. Science advances, 2019, 5(9): eaax1912.

[2] Wang J, Gallagher D, DeVito L M, et al. Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation[J]. Cell stem cell, 2012, 11(1): 23-35.

[3] Dadwal P, Mahmud N, Sinai L, et al. Activating endogenous neural precursor cells using metformin leads to neural repair and functional recovery in a model of childhood brain injury[J]. Stem cell reports, 2015, 5(2): 166-173.

[4] Fatt M, Hsu K, He L, et al. Metformin acts on two different molecular pathways to enhance adult neural precursor proliferation/self-renewal and differentiation[J]. Stem cell reports, 2015, 5(6): 988-995.

[5] Jin Q, Cheng J, Liu Y, et al. Improvement of functional recovery by chronic metformin treatment is associated with enhanced alternative activation of microglia/macrophages and increased angiogenesis and neurogenesis following experimental stroke[J]. Brain, behavior, and immunity, 2014, 40: 131-142.

[6] Liu Y, Tang G, Zhang Z, et al. Metformin promotes focal angiogenesis and neurogenesis in mice following middle cerebral artery occlusion[J]. Neuroscience letters, 2014, 579: 46-51.

[7] https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190911142823.htm

----来源：奇点网